基于分层分子图与双视图学习的HDN-DDI：药物相互作用预测新框架

编辑推荐：针对现有药物-药物相互作用(DDI)预测方法存在子结构解释性不足、化学子结构孤立等问题，中国科学技术大学团队开发了HDN-DDI框架，通过可解释子结构提取模块和增强双视图表征学习，在DrugBank和Twosides数据集上分别实现97.90%和99.38%的准确率，冷启动场景下性能提升4.96%-7.08%，为药物安全性评估提供新工具。

　　

药物联合治疗是应对复杂疾病的重要手段，但药物间的相互作用(DDI)可能导致严重的副作用甚至危及生命。传统方法依赖临床试验和药理学研究，成本高且耗时长。近年来，基于机器学习和深度学习的计算方法成为研究热点，尤其是利用分子图表示药物结构的方法。然而，现有方法仍面临两大挑战：一是模型识别的子结构与真实化学子结构存在差异，解释性不足；二是同一分子内的化学子结构相互孤立，无法有效整合局部与全局信息。

为解决这些问题，中国科学技术大学的研究团队开发了HDN-DDI框架，通过可解释子结构提取模块和增强双视图表征学习方法，显著提升了DDI预测的准确性和泛化能力。该研究发表在《BMC Bioinformatics》上，为药物安全性评估提供了新思路。

研究团队采用了几项关键技术：1) 基于改进的BRICS算法（可断裂键识别系统）分解药物分子，构建“原子-子结构-分子”分层分子图；2) 设计HDN编码器，通过分层视图和交互视图双路径学习分子表征，其中交互视图专注于子结构间相互作用；3) 引入随机连接丢弃策略，减少噪声并增强关键子结构识别；4) 使用冷启动和热启动两种评估场景，验证模型对新药物的泛化能力。实验数据来自DrugBank（1,706种药物，86种相互作用类型）和Twosides（645种药物，963种相互作用类型）两个公开数据集。

方法创新与结果
子结构提取模块：通过改进的BRICS算法将药物分解为符合化学规则的子结构，并构建三层分层分子图（原子层、子结构层、分子层），显式记录原子与子结构的包含关系。实验显示，该模块使模型在DrugBank数据集上的AUPR（精确率-召回率曲线下面积）达到99.72%，较基线提升0.35%。

HDN编码器：采用6个HDN块迭代学习，每个块包含分层视图层（整合分子内层次信息）和交互视图层（通过子结构间二分图捕捉相互作用）。交互视图层随机丢弃50%连接以聚焦关键子结构，使冷启动场景下的F1分数提升7.08%。

性能对比：在热启动场景下，HDN-DDI在DrugBank和Twosides上的准确率分别达97.93%和99.38%，优于DSN-DDI等基线模型。冷启动场景中，对新药物组合（S1分区）的预测准确率提升4.96%，验证了其强泛化能力。

案例验证：以硝酸异山梨酯（Amyl Nitrite）和他达拉非（Tadalafil）为例，模型成功识别硝基（NO₂）和吡啶环等关键子结构，解释其因P-糖蛋白（P-gp）抑制导致的DDI机制。

结论与意义
HDN-DDI通过整合真实化学子结构信息和分层图表示，解决了现有方法解释性差与子结构孤立的核心问题。其增强的双视图学习机制更符合DDI的生物学本质——即特定子结构间的相互作用主导药物效应。研究不仅为药物安全性评估提供了高精度工具，还为理解DDI的分子机制提供了新视角。未来，通过扩展子结构库和引入代谢通路等外部知识，有望进一步优化模型性能。这一成果对加速药物开发和临床合理用药具有重要价值。