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为探究裂手裂足畸形（SHFM）的遗传病因，泉州妇幼保健院和福建医科大学附属第二医院等机构的研究人员对一个中国家庭开展研究。通过全外显子测序等技术，发现 TP63 基因的 c.956G>A（p.Arg319His）变异与 SHFM4 相关且不完全外显，为临床遗传咨询提供依据。
在生命的奇妙画卷中，肢体畸形是一块令人揪心的 “瑕疵”，裂手裂足畸形（Split-hand/foot malformation，SHFM）便是其中之一。SHFM 表现为手部和 / 或足部中央射线的缺失或发育不全，给患者的生活带来诸多不便。目前，虽然染色体微阵列分析在产前诊断中广泛应用，但仍有近半数相关病例无法明确病因，这使得遗传诊断面临巨大挑战。为了深入探究 SHFM 的遗传奥秘，泉州妇幼保健院、福建医科大学附属第二医院等机构的研究人员开展了一项意义重大的研究，相关成果发表于《BMC Genomics》杂志。
研究人员主要采用了核型分析、染色体微阵列分析（Chromosomal microarray analysis，CMA）、全外显子测序（Whole exome sequencing，WES）以及 RNA 测序（RNA sequencing，RNA-seq）等技术。他们从福建招募了一个患有 SHFM 的家庭，对先证者及其家庭成员进行研究，采集相关样本用于各项检测分析。
研究结果如下：
- 受试者信息：先证者为 4 岁女性，存在肢体畸形，如右手食指和中指间隙增宽、右脚并趾和多指等；其父亲等部分家庭成员也有类似肢体畸形，但姐姐和祖父虽携带相同变异却肢体正常。此外，家庭中一次孕期胎儿经超声检查发现严重肢体畸形，后引产证实。
- 核型和染色体微阵列分析结果：先证者、胎儿、先证者父母及姐姐的核型分析和 SNP 阵列分析均未发现明显染色体异常或拷贝数变异（Copy number variants，CNVs）。
- 全外显子测序检测结果：WES 分析发现先证者 TP63 基因存在罕见杂合变异 NM_003722.5:c.956G>A（p.Arg319His），该变异遗传自父亲，胎儿也携带此变异且肢体畸形更严重。先证者姐姐和祖父虽有该变异但表现正常，而部分未携带该变异的家庭成员也正常。此变异在人群数据库中未出现，计算分析显示其可能影响蛋白质结构和功能，依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南，被判定为可能致病变异。
- RNA 测序检测结果：对胎儿骨骼肌流产组织进行 RNA-seq，发现 1251 个基因表达与对照组有显著差异，携带 TP63 变异的患者 TP63 及其下游基因 PERP、CDH3 和 DLX5 表达上调。定量 PCR（Quantitative PCR，qPCR）分析显示，CDH3 和 DLX5 表达水平与对照组差异显著，而 TP63 和 PERP 无显著差异。基因本体（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）分析表明，差异表达基因与肌肉发育、收缩等生物学过程及细胞黏附分子相关信号通路有关。
在研究结论与讨论部分，此次研究首次在中国人群中鉴定出 TP63 基因的 c.956G>A（p.Arg319His）变异与 SHFM4 相关且具有不完全外显的特征。研究人员推测 p.Arg319His 变异可能具有功能获得效应，上调细胞黏附靶基因，进而破坏 p63-Dlx 信号通路，导致顶端外胚层嵴（Apical ectodermal ridge，AER）分层失败，引发 SHFM4。这一发现为 SHFM4 的发病机制提供了新的见解，对临床遗传咨询具有重要指导意义，有助于医生更准确地评估患者及其家庭成员的患病风险，为遗传诊断和产前咨询提供有力依据。同时，研究也指出同一 TP63 基因变异可导致不同疾病，其潜在遗传机制尚待进一步研究，这也为后续研究指明了方向，推动了对 TP63 基因相关疾病的深入探索。
