深度学习赋能5′ UTR高效发现与设计：UTR-Insight模型突破mRNA治疗瓶颈

本研究针对mRNA治疗中5′非翻译区(5′ UTR)设计难题，开发了整合预训练语言模型与CIN-Transformer架构的UTR-Insight模型。该模型在随机和天然5′ UTR序列中分别解释89.1%和82.8%的核糖体负载量(MRL)变异，通过高通量筛选获得较传统hHBA序列表达量提升319%的优化序列，为mRNA药物开发提供全新工具。

　　

在mRNA疗法开发中，5′非翻译区(5′ UTR)如同基因表达的"调控开关"，直接影响mRNA稳定性和翻译效率。传统疗法常采用人α-珠蛋白基因(hHBA)的5′ UTR，但越来越多的证据表明，这种"一刀切"的策略可能导致某些细胞类型中蛋白表达不理想。更棘手的是，实验筛选方法通量低、成本高，而现有计算模型又面临序列长度限制、长程依赖捕捉不足等瓶颈，严重制约了mRNA药物的个性化开发。

针对这一系列挑战，研究人员开发了革命性的UTR-Insight模型。该模型巧妙融合预训练语言模型的深度表征能力与CNN-Transformer架构的多尺度特征捕捉优势，创新性地引入帧池化技术突破序列长度限制。在技术实现上，研究团队首先构建包含28万随机序列和1.5万人类天然序列的训练集，采用基于ESM-2架构的UTR-LM进行序列嵌入，通过包含3层CNN-Transformer的Conv-Former模块解析局部与全局特征，最终预测核糖体负载量(MRL)这一关键指标。

UTR-Insight架构设计

模型采用双路径特征提取策略：六层Transformer构成的UTR-LM编码器通过掩码重建、二级结构预测等预训练任务学习序列深层特征；解码器则通过7-mer到3-mer的渐进式卷积核捕捉多尺度模式，配合16头自注意力机制建立长程关联。这种"全局-局部"协同的架构在保留CNN局部敏感性的同时，解决了传统模型对可变长度UTR适应性差的问题。

预测性能突破

在独立验证集上，模型对随机和天然5′ UTR的MRL预测R²分别达0.891和0.828，较Optimus等现有模型提升5-10%。特别在长序列(>100nt)和低MRL区间(1≤MRL<5)表现尤为突出。跨物种分析揭示病毒UTR具有最高翻译效率，而-3位嘌呤保守性、uAUG/uORF抑制效应等调控规律与冷冻电镜研究发现高度吻合。

高通量筛选实践

研究团队建立包含32万条灵长类、小鼠和病毒UTR的数据库，筛选出的20条优化序列在报告基因实验中表现惊艳。其中UTR_17在THP-1细胞中使荧光素酶表达达hHBA的4.19倍，而设计的全新序列UTR_r2_29更将表达量进一步提升82.9%。值得注意的是，这些序列在不同细胞-基因组合中均保持稳定优势，证实了模型的泛化能力。

讨论与展望

该研究突破性地实现了从天然UTR解码到人工设计的全链条创新。特别值得关注的是，模型揭示的内源序列具有更稳定的表达特性，而设计序列则展现出更广的动态范围——这对需要精确剂量控制的治疗场景尤为重要。论文发表于《BMC Genomics》，为mRNA疫苗开发、基因治疗等领域提供了强大的序列设计工具。未来研究可进一步整合翻译起始复合物结构数据，提升对极端GC含量等复杂序列的预测精度。