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为探究胎儿产前左右（LR）不对称疾病的染色体变异和个体基因遗传基础，华中科技大学同济医学院附属同济医院研究人员开展相关研究。通过 CNV-seq 和 WES 分析 17 例胎儿，发现 5 例存在染色体或基因变异，该研究为 LR 不对称疾病遗传病因提供新见解。
在人类和其他脊椎动物的发育过程中，身体内脏器官沿左右轴的不对称排列是一个精妙而复杂的过程，它如同一场有序的生命之舞，每个器官都精准地在身体的特定位置 “就位”。然而，当这场 “舞蹈” 出现差错，未能建立正常的器官左右不对称模式时，就会引发左右（LR）不对称疾病，比如镜像右位心（Situs Inversus，SI）和内脏异位（Heterotaxy，HTX）。SI 就像是身体内部的 “镜像世界”，胸腹部内脏呈现与正常解剖状态相反的分布，虽然器官间仍能维持一定协调，但这种情况较为罕见，发病率约为 1/25,000 - 1/8000；而 HTX 则更为棘手，内脏随机定位，新生儿中发病率为 1/10,000，且常伴有器官畸形，约 80% 的患者会出现复杂先天性心脏病（CHDs），预后不佳。
LR 不对称疾病的病因十分复杂，遗传因素在其中起着关键作用。染色体异常、基因突变等遗传因素，再加上环境和发育随机因素的影响，导致疾病具有不完全外显的特点。据研究，约 13.5% - 30.15% 的 LR 不对称疾病病例存在拷贝数变异，15.3 - 56% 的病例存在基因变异，相关的遗传缺陷已发现超 82 种。但目前对于这些疾病的遗传机制，我们的了解还十分有限。
为了深入探究 LR 不对称疾病的遗传奥秘，华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究人员开展了一项重要研究。他们对 2020 年 1 月至 2023 年 8 月期间在医院产前诊断中心的 17 例 SI 或 HTX 胎儿进行了研究。研究成果发表在《BMC Genomics》杂志上，为该领域带来了新的曙光。
研究人员采用了多种先进技术方法。首先是拷贝数变异测序（Copy Number Variation Sequencing，CNV-seq），它能够检测基因组中特定区域的拷贝数变化，帮助发现染色体上的异常增减。另一种关键技术是全外显子测序（Whole Exome Sequencing，WES），这一技术就像一个基因 “扫描仪”，能够对生物体所有外显子进行测序，从而快速分析多个基因序列，助力更全面的遗传诊断。同时，研究人员还通过采集羊水、胎儿组织或脐带血样本获取胎儿基因组 DNA，为后续研究提供基础。
研究结果丰富且具有重要意义。在基本信息方面，17 例胎儿中 12 例为 SI，5 例为 HTX，多数家庭无近亲结婚史。CNV-seq 检测发现，1 例 SI 胎儿存在 16p11.2 微缺失综合征，该变异被判定为致病性，可能导致多种发育问题；1 例 HTX 胎儿存在 2q36.3 微重复综合征，此变异意义不明（VUS）。通过对相关基因的富集分析，发现这些基因参与 PI3K-Akt 信号通路和细胞迁移等，与器官正常发育和左右不对称密切相关。
WES 检测结果显示，2 例胎儿（11.8%）存在致病性或可能致病性基因变异。其中 1 例胎儿的 LRRC56 基因存在纯合致病性变异，父母为无症状杂合携带者；另 1 例胎儿的 FOXJ1 基因存在可能致病性的新生杂合变异。此外，还有 2 例 SI 胎儿的 DNAH5 基因存在意义不明的变异。对 LRRC56 和 FOXJ1 基因突变进行深入分析发现，它们会导致蛋白质结构异常，影响纤毛功能，进而与原发性纤毛运动障碍（Primary Ciliary Dyskinesia，PCD）相关，而 PCD 患者常伴有左右不对称疾病。
从妊娠结局和预后来看，9 例选择终止妊娠，8 例足月分娩。携带致病性或可能致病性基因突变的 2 个家庭选择终止妊娠，研究人员根据突变情况分别给出了不同的生育建议。足月分娩的胎儿中，1 例携带致病性 CNV 和 VUS 基因的胎儿出生后经超声诊断为 SI，但随访两年未发现重要器官功能障碍；其他 5 例 SI 和 2 例 HTX 胎儿的 CNV-seq 和 WES 检测均为阴性，产后评估也未发现器官功能异常。
在讨论部分，研究人员指出，本次研究发现了一些与 LR 不对称疾病相关的遗传变异，如 16p11.2 缺失与 TBX6、PPP4C 等基因有关，但该染色体变异与内脏反转的关系尚不明确。LRRC56 和 FOXJ1 基因变异与 PCD 相关，本研究发现的新变异丰富了对这些基因与左右不对称疾病关系的认识。不过，该研究也存在局限性，样本数量有限，后续需要多中心合作扩大样本量，以进一步深入研究。
总的来说，这项研究通过 CNV-seq 和 WES 技术，为 LR 不对称疾病的遗传病因研究提供了重要线索。不仅发现了新的致病基因变异，还对相关基因的功能有了更深入的了解，有助于产前诊断和遗传咨询，为后续深入研究左右不对称疾病的发病机制奠定了基础，推动了该领域的发展。
