全基因组关联研究揭示台湾人群脂肪肝指数的遗传风险因素及其跨种族共性

本研究针对日益严重的脂肪肝疾病(FLD)全球负担，通过全基因组关联分析(GWAS)探索台湾人群脂肪肝指数(FLI)的遗传基础。研究人员利用台湾生物银行145,356例样本，鉴定出6个已知非酒精性脂肪肝(NAFLD)相关变异和417个新位点，首次验证FTO和ZPR1基因在台湾与欧洲人群中的跨种族共享风险。研究证实FLI≥60对脂肪肝的预测价值(OR=4.43)，并通过通路分析揭示PPAR信号通路和脂质代谢的核心作用，为个性化诊疗提供新靶点。

　　

脂肪肝疾病(FLD)正成为全球公共卫生危机，其新分类标准MASLD（代谢功能障碍相关脂肪变性肝病）的提出凸显了代谢异常的核心作用。然而，不同种族的遗传风险差异和廉价筛查工具的缺乏，成为临床实践的瓶颈。台北医科大学临床药学系的研究团队通过大规模人群研究，首次系统解析了台湾汉族人群FLI（脂肪肝指数）的遗传架构，相关成果发表于《Cell》。

研究团队采用多组学策略：1）基于台湾生物银行(TWB)145,356例样本的GWAS分析；2）欧洲UGLI队列(10,398例)跨种族验证；3）超声影像确认FLI诊断效能；4）GCTA-COJO条件分析筛选独立位点；5）WebGestalt通路富集。关键技术包括全基因组芯片分型、千人基因组计划东亚参考面板的基因型填补，以及基于PLINK 2.0的逻辑回归模型（校正年龄、性别、饮酒等协变量）。

主要发现

1. FLI的临床验证：在113,872例同时具备影像数据的亚组中，FLI≥60预测脂肪肝的比值比(OR)达4.43（95%CI:3.88-5.06），对中重度病例更提升至8.85。

2. 遗传风险图谱：

   • 发现423个显著位点（P<5×10^-8），其中GCKR rs780094（β=-0.09）、FTO rs17817449（β=0.16）等6个位点与既往NAFLD研究一致

   • 条件分析锁定16个独立信号，如MLXIPL rs61010704（β=-0.14）与HDL-C代谢相关

3. 跨种族共性：50个FTO和ZPR1变异在台湾与荷兰人群中共显著，如ZPR1 rs964184在两组均影响TG水平（β_台湾=-0.156 vs β_欧洲=0.038）

4. 机制解析：通路分析显示脂蛋白重塑（Reactome）、PPAR信号（KEGG/Wikipathways）和甘油三酯(TG)稳态（GOBP）显著富集，提示肝脂肪堆积的代谢枢纽。

研究意义

该工作首次建立台湾人群FLI的遗传风险谱，证实FLI作为廉价筛查工具的可靠性。发现FTO和ZPR1的跨种族效应，为不同人群的精准预防提供依据。揭示的PPAR通路和脂代谢网络，不仅解释肝脂肪变性的分子机制，更为开发靶向药物（如PPAR激动剂）奠定理论基础。未来可结合多组学数据，探索这些遗传标记在FLD向肝纤维化进展中的动态作用。