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三阴性乳腺癌（TNBC）极具侵袭性且治疗棘手。本文全面综述了 TNBC 的多种分类系统，剖析各亚型特征，探讨传统治疗局限与创新策略，如基于 PD - 1/PD - L1、BRCA基因等靶点的疗法，为精准治疗提供重要参考。
三阴性乳腺癌概述
三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌病例的 10% - 20%，在年轻（40 岁以下）、非裔美国女性、绝经前女性以及低社会经济背景人群中更为常见。TNBC 复发和远处转移风险高，患者 5 年相对生存率比激素受体阳性乳腺癌低 8% - 16%。临床诊断方法多样，包括乳腺钼靶、超声、磁共振成像（MRI）、活检和组织病理分析等，但各有局限性。目前缺乏标准化的 TNBC 亚型分类方法，这给筛查、检测和治疗带来挑战，也限制了临床试验结果的应用。
当前临床实践指南
美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南均推荐评估 TNBC 患者的 PD - L1 表达和 BRCA突变，以指导初始治疗决策，但对于 PD - L1 和 gBRCA阴性的患者，一线靶向治疗选择有限。中国临床肿瘤学会（CSCO）指南和世界卫生组织（WHO）分类还建议报告 Ki - 67 和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）等指标，以更好地确定肿瘤的分子特征。
系统分类和治疗方法
- PAM50 分类：PAM50 检测通过评估 50 个转录组因子，将 TNBC 常归类为基底样（BL）亚型。它可通过分析分子亚型和增殖指数来确定乳腺癌远处转移风险，但基于单基因表达评分与免疫组化（IHC）标记的比较存在差异，影响预后判断准确性。
- Lehmann 分类：2011 年，Lehmann 等人将 TNBC 分为免疫调节（IM）、间充质干细胞样（MSL）、间充质（M）、基底样 1（BL1）、基底样 2（BL2）和管腔雄激素受体（LAR）六个亚型。2016 年，该团队将 TNBC 患者分为 M、LAR、BL1 和 BL2 四个亚型（TNBCtype - 4）。LAR 亚型对雄激素受体（AR）抑制剂敏感，M 亚型与上皮 - 间质转化（EMT）相关，BL1 和 BL2 亚型对顺铂敏感。Lehmann 分类有助于理解 TNBC 异质性和预后差异，但存在免疫亚分类不足、样本选择偏差等问题。
- Burstein 分类：Burstein 等人将 TNBC 分为 LAR、间充质（MES）、基底样免疫抑制（BLIS）和基底样免疫激活（BLIA）四个亚型。LAR 亚型与 Lehmann 分类中的 LAR 亚型相似，MES 亚型与细胞周期调节、DNA 损伤修复相关，BLIS 亚型免疫调节通路受抑制，BLIA 亚型免疫调节通路激活。该分类简洁，强调临床相关性，但样本量较小，缺乏对基因和蛋白质关系的详细分析。
- Jézéquel 分类：Jézéquel 团队将 TNBC 分为三个簇（C1、C2、C3），综合考虑了多种因素。C1 与分子顶泌亚型相关，C2 免疫反应低，C3 具有优越的免疫属性。该分类强调免疫相关因素，但存在细胞形态和分类不一致、样本量小等局限性。
- FUSCC 分类：复旦大学附属肿瘤医院（FUSCC）分类专门针对中国患者，将 TNBC 分为 IM、LAR、MES 和 BLIS 亚型，并结合代谢谱进一步细分。IM 亚型免疫相关通路激活，LAR 亚型激素调节通路丰富，BLIS 亚型与同源重组缺陷（HRD）相关，MES 亚型具有癌症干细胞（CSCs）特征。FUSCC 分类综合考虑临床和分子特征，但存在选择偏倚和代谢分类与其他分类不匹配的问题。
单一生物标志物在 TNBC 中的应用
- PD - 1 和 PD - L1：PD - 1 和 PD - L1 是肿瘤治疗中的重要生物标志物，可用于预测预后和临床结果。阿替利珠单抗（抗 PD - L1 抗体）和帕博利珠单抗（抗 PD - 1 抗体）已获 FDA 批准用于 TNBC 治疗。对于 PD - L1 阳性的早期 TNBC 患者，新辅助治疗联合阿替利珠单抗可提高病理完全缓解（pCR）率；对于晚期 TNBC 患者，肿瘤 PD - L1 表达 CPS≥10 时，联合帕博利珠单抗可延长总生存期（OS）。
- BRCA基因：BRCA基因包括 BRCA1 和 BRCA2，突变会导致同源重组缺陷（HRD）。约 10% - 20% 的 TNBC 病例存在 BRCA突变，携带 BRCA1 突变的患者患乳腺癌风险高。奥拉帕尼和他拉唑帕尼等 PARP 抑制剂已获批用于 BRCA突变的 TNBC 治疗，可延长患者 OS 和无进展生存期（PFS）。
- 雄激素受体（AR）：AR 在约 20% - 30% 的 TNBC 患者中表达，AR 阳性的 TNBC 具有独特的分子特征和临床特点。AR 抑制剂如恩杂鲁胺在治疗 AR 阳性 TNBC 中显示出一定疗效，联合其他药物可提高临床获益率（CBR）和 PFS。
- 滋养层细胞表面抗原 - 2（Trop - 2）：Trop - 2 在 TNBC 中高表达，与肿瘤进展和转移相关。Sacituzumab govitecan（SG）是一种抗 Trop - 2 的抗体偶联药物，已获批用于转移性 TNBC 治疗，在临床试验中显示出良好的疗效和安全性。
结论
系统分类揭示了 TNBC 在基因、蛋白质、生物通路、RNA 转录本、代谢物和免疫反应等多方面的分子特征，有助于细分 TNBC 亚型，为患者提供更个性化的治疗选择，提高治疗效果。然而，目前系统分类在临床实际应用中仍存在局限，未来应致力于开发更先进的生物标志物识别和量化方法，以及新型靶向治疗药物，以应对 TNBC 治疗中的挑战。
