编辑推荐：
为探究创伤性脑损伤（TBI）后中性粒细胞炎症行为的调控机制，研究人员开展了 β2 整合素（ITGB2）对 TBI 后中性粒细胞跨内皮迁移影响的研究。结果发现 ITGB2 可通过与细胞间黏附分子 - 1（ICAM 1）相互作用调控中性粒细胞迁移，阻断 ITGB2 能改善 TBI 小鼠神经功能，该研究为 TBI 治疗提供新方向。
创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury，TBI）就像一颗随时可能引爆的 “定时炸弹”，严重威胁着人类的健康和生命。它是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一，给无数家庭带来了沉重的负担。当 TBI 发生时，大脑会经历一系列复杂而危险的变化，除了原发性损伤，继发性脑损伤也会接踵而至，其中免疫反应在这一过程中扮演着极为关键的角色。
在 TBI 引发的免疫反应中，中性粒细胞作为外周免疫细胞的 “先头部队”，会迅速涌入中枢神经系统，引发神经炎症。这就好比一场失控的 “战火”，进一步加剧了脑组织的损伤。然而，一直以来，TBI 后中性粒细胞炎症行为背后精确的分子调控机制却如同迷雾一般，让科研人员难以捉摸。为了驱散这层迷雾，找到对抗 TBI 的有效方法，天津医科大学总医院等机构的研究人员开展了深入的研究。他们将目光聚焦于 β2 整合素（ITGB2），试图揭开它在 TBI 后的神秘面纱。经过一系列严谨的实验研究，他们发现 ITGB2 在 TBI 后的炎症反应中起着至关重要的作用，并且阻断 ITGB2 可能成为改善 TBI 患者临床预后的新策略。相关研究成果发表在《Cell Communication and Signaling》杂志上。
研究人员为开展此项研究，主要运用了以下关键技术方法：首先是转录组 RNA 测序及生物信息学分析，对小鼠脑损伤组织进行测序，筛选出差异表达基因；其次是蛋白质免疫印迹（Western blotting），用于检测蛋白表达水平；还有免疫荧光（IF）和免疫组化（IHC）染色技术，观察蛋白的定位和表达情况；另外，通过建立流体冲击伤（FPI）小鼠模型模拟 TBI，以及对人类脑损伤组织样本进行分析，从动物和人体两个层面进行研究。
下面来详细看看研究结果：
- TBI 增加患者和小鼠中性粒细胞中 ITGB2 的表达：研究人员对 TBI 小鼠和假手术小鼠的脑组织进行转录组测序，发现 TBI 小鼠创伤脑组织呈现出独特的基因表达模式，涉及免疫系统过程、细胞黏附等相关途径。其中 ITGB2 在与免疫反应相关的基因中表达最为丰富。在对 TBI 患者的研究中也发现，创伤后 ITGB2 表达显著增加，且主要由中性粒细胞表达。
- Rovelizumab 改善 TBI 后的脑损伤和神经功能结局：Rovelizumab 是一种能够结合 ITGB2 并抑制其活性的药物。研究发现，它可以显著改善 TBI 小鼠的神经功能，减轻血脑屏障（BBB）的损伤，缩小创伤灶，增加创伤灶周围存活神经元的数量。
- Rovelizumab 抑制 TBI 后中性粒细胞的呼吸爆发和炎症反应：中性粒细胞的呼吸爆发会产生大量活性氧（ROS），导致氧化应激，这是 TBI 病理生理学的关键因素。Rovelizumab 处理后的小鼠，NOX2 含量降低，炎症因子 IL-6、IL-1β 和 TNF-α 水平下降，ROS 含量也受到抑制，同时减轻了中性粒细胞的损伤。
- Rovelizumab 改善 TBI 后的内皮功能障碍和皮质血流：TBI 会导致内皮功能障碍，Rovelizumab 能够增加 VE-Cadherin、Occludin 和 Claudin-5 等维持血脑屏障完整性关键分子的表达，降低 ICAM 1 的表达，减少血浆 syndecan-1 的脱落，增加 NO 的产生，从而改善内皮功能，增加皮质血流。
- Rovelizumab 的保护作用部分由中性粒细胞介导：利用 Anti-Ly6G 耗尽小鼠体内的中性粒细胞，发现 Rovelizumab 和 Anti-Ly6G 都能减少循环中性粒细胞的数量，抑制脑内炎症反应，减少中性粒细胞向脑内的浸润，降低神经元凋亡，且二者的治疗效果无显著差异，表明 Rovelizumab 的保护作用至少部分通过中性粒细胞驱动的炎症途径介导。
- ITGB2 阻断抑制 TBI 后 3 天 NETs 的形成：中性粒细胞胞外陷阱（NETs）是由激活的中性粒细胞释放的一种结构，在 TBI 中发挥着重要作用。研究发现，TBI 后小鼠脑组织中 NETs 相关蛋白表达增加，而 ITGB2 被阻断后，NETs 的形成受到抑制。
- ITGB2 主要通过与内皮细胞的 ICAM1 相互作用介导中性粒细胞的黏附和迁移：通过免疫沉淀和免疫印迹实验，研究人员发现 ITGB2 与 ICAM 1 相互作用。利用 Anti-ICAM 1 阻断 ICAM 1 的作用后，减少了白细胞在脑血管内的黏附和聚集，抑制了中性粒细胞的黏附和迁移，同时改善了 TBI 小鼠的神经功能，表明 ITGB2 主要通过与内皮细胞上的 ICAM 1 相互作用来调节中性粒细胞的黏附和迁移。
- Anti-ICAM1 可能有助于改善 TBI 的结局：行为学实验表明，Anti-ICAM 1 治疗可以改善 TBI 小鼠的神经功能缺损，减少脑内 MPO 含量、MPO-DNA 复合物含量以及 H3Cit 阳性中性粒细胞的数量，增加紧密连接蛋白的表达，改善内皮功能障碍。
在研究结论和讨论部分，该研究首次揭示了 TBI 后大脑中 ITGB2 水平升高这一现象。通过对 ITGB2 的研究发现，其在调控中性粒细胞浸润和 NETs 形成方面具有重要作用，这为 TBI 的治疗提供了新的潜在靶点和治疗方向。然而，研究也存在一些局限性，例如 ITGB2 对其他免疫细胞的调控作用还未完全明确，TBI 小鼠与人类大脑的基因组差异可能影响研究结果的普遍性，实验仅针对雄性小鼠，限制了研究结果的推广等。尽管如此，这项研究依然为 TBI 的治疗带来了新的曙光，未来的研究可以在此基础上进一步深入探索，有望为 TBI 患者带来更有效的治疗方法，改善他们的预后和生活质量。
