编辑推荐：
这篇综述聚焦动脉粥样硬化与鞘脂。阐述鞘脂（Sphingolipids）代谢产物、关键酶在动脉粥样硬化（Atherosclerosis）进程中的作用机制，探讨其作为生物标志物的潜力，还涉及共生微生物群相关鞘脂及植物鞘脂，为该领域研究提供全面视角。
动脉粥样硬化与鞘脂研究背景
动脉粥样硬化作为众多心血管疾病的主要潜在病因，严重威胁全球公共健康。在中国，其发病率居高不下，且随年龄增长而上升。当前治疗手段如他汀类药物、PCSK9 抑制剂等虽有疗效，但存在副作用。
鞘脂自 19 世纪被发现后，其与动脉粥样硬化的关联逐渐受到关注。研究表明，鞘脂代谢参与动脉粥样硬化从形成到继发损伤的全过程，鞘脂及其相关分子有望成为心血管疾病的生物标志物和治疗靶点。
鞘脂的结构、功能与代谢
鞘脂是一类两亲性脂质，由含长链脂肪酸的鞘氨醇骨架和极性醇结构组成，包括鞘磷脂（SM）、鞘氨醇（Sph）、神经酰胺（CER）等多种类型，它们在体内可相互转化，维持鞘脂水平的稳态。
鞘脂的生物合成主要有三条途径：从头合成途径在细胞质中进行，以丝氨酸和棕榈酰辅酶 A 为原料，经一系列酶催化生成 CER；鞘磷脂酶途径在细胞器中，由鞘磷脂酶催化鞘磷脂产生 CER； salvage 途径在溶酶体或内体中，复杂鞘脂转化为 CER，再经一系列反应重新生成 CER。
CER 作为鞘脂代谢的关键中间产物，可进一步转化为多种鞘脂。如在 ER 中，CER 经 ceramidase 作用生成 Sph，Sph 被鞘氨醇激酶（SphK）磷酸化形成鞘氨醇 - 1 - 磷酸（S1P）；CER 还可在相关酶作用下生成鞘磷脂、神经酰胺 - 1 - 磷酸（C1P）等，这些鞘脂在细胞内发挥着不同的功能。
鞘脂在动脉粥样硬化中的作用
多项研究表明，鞘脂代谢产物和关键酶在动脉粥样硬化的发生、发展过程中发挥着重要作用，且不同鞘脂的作用存在差异。
作为生物标志物的鞘脂
在动脉粥样硬化患者和肥胖人群中，血浆 CER 水平显著升高，特定类型的 CER 可作为预测未来不良心血管事件的生物标志物。血浆 SM 水平也与冠心病相关，但目前其作为动脉粥样硬化风险指标的确定性仍有待研究。血浆 S1P 对动脉粥样硬化的预测准确性较高，且与疾病呈负相关。
鞘脂的作用机制
- CER 与动脉粥样硬化：CER 在动脉粥样硬化的发展过程中具有多方面作用。在血管内皮细胞中，CER 可通过多种机制导致内皮功能障碍，如增加活性氧（ROS）生成、降低一氧化氮（NO）产生，进而促进内皮细胞凋亡。在脂质代谢方面，CER 可促进低密度脂蛋白（LDL）聚集和氧化，诱导炎症反应，参与泡沫细胞形成，这些过程都与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关。不过，在动脉粥样硬化早期，CER 也可能对血管内皮有一定保护作用。
- SM 与动脉粥样硬化：SM 是哺乳动物细胞膜的主要鞘脂，血浆 SM 水平被视为致动脉粥样硬化的独立危险因素。SM 可通过多种方式促进动脉粥样硬化的发展，如在细胞和动脉壁中保留胆固醇，促进致动脉粥样硬化脂蛋白在血管内皮细胞下的聚集和滞留，还可通过与细胞外基质成分相互作用、激活炎症反应等途径，进一步推动动脉粥样硬化的进程。
- S1P 与动脉粥样硬化：S1P 作为一种信号脂质，在动脉粥样硬化过程中具有双向调节作用。它可以通过与多种鞘氨醇 - 1 - 磷酸受体（S1PR1 - 5）结合，影响血管张力、内皮细胞功能和完整性等。低浓度的 S1P 有助于维持内皮屏障完整性，而高浓度的 S1P 则可能导致内皮细胞功能障碍。此外，S1P 还可招募炎症细胞，促进血小板聚集，参与动脉粥样硬化的发生、发展。
- GSL 与动脉粥样硬化：糖鞘脂（GSL）是鞘脂代谢的重要产物，不同结构的 GSL 在动脉粥样硬化中发挥着不同的作用。部分 GSL 可参与脂质筏的形成，影响细胞内物质运输和信号传导。一些 GSL 如 globotriaosylceramide（Gb3Cer/CD77）、lactosylceramide（LacCer）等，可与氧化低密度脂蛋白（Ox - LDL）共同积累在动脉粥样硬化斑块中，促进血栓形成和斑块钙化，从而推动动脉粥样硬化的发展。
鞘脂代谢酶在动脉粥样硬化中的作用
在动脉粥样硬化的发生、发展过程中，鞘脂代谢相关的酶也发挥着关键作用，它们参与调节鞘脂的合成与代谢，进而影响疾病的进程。
丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）及其抑制剂
SPT 是鞘脂代谢的关键限速酶，它催化鞘脂合成的起始步骤。研究发现，SPT 可通过调节巨噬细胞炎症反应和胆固醇流出，影响动脉粥样硬化的发展。SPT 的不同亚基具有不同的功能，如 Sptlc1 对血管发育和全身鞘脂稳态至关重要，Sptlc3 则与心肌细胞功能及血脂异常相关。
Myriocin 作为 SPT 的强效抑制剂，可通过多种途径改善动脉粥样硬化，如减少脂质摄取、降低血管炎症、调节相关基因表达等。此外，ORMDL1 - 3 蛋白可负向调节 SPT 功能，其与动脉粥样硬化的关系也逐渐受到关注。
鞘磷脂合酶（SMS）
SMS 是鞘脂合成途径中的关键酶，包括 SMS1、SMS2 和 SMS 相关蛋白（SMSr）。SMS2 在动脉粥样硬化的发生、发展过程中发挥着重要作用，它可通过激活 Wnt/β - catenin 信号通路，促进内皮功能障碍；还可调节巨噬细胞中脂质代谢和炎症反应相关基因的表达，影响泡沫细胞形成和斑块稳定性。
研究表明，SMS2 基因敲除可减轻动脉粥样硬化病变，而 SMS1 基因敲除虽也具有抗动脉粥样硬化作用，但会导致多种功能异常。因此，SMS 可能是动脉粥样硬化潜在的治疗靶点，但在应用时需考虑其对机体其他功能的影响。
鞘氨醇激酶（SphKs）
SphKs 主要参与 S1P 的生成，在调节鞘脂代谢中起核心作用。SphK1 和 SphK2 在动脉粥样硬化中的作用有所不同，SphK1 可促进血管炎症和内皮细胞黏附分子的表达，而 SphK2 则在调节胆固醇流出和维持巨噬细胞自噬方面发挥重要作用。
研究发现，抑制 SphKs 在不同动物模型中可产生不同的效果，既有促动脉粥样硬化的作用，也有抗动脉粥样硬化的作用。这可能与 SphK1 和 SphK2 在不同浓度下被抑制的程度不同有关，目前关于 SphKs 在动脉粥样硬化中的作用机制仍有待进一步研究。
共生微生物群产生的鞘脂对宿主代谢的影响
冠心病患者的血清代谢物谱和肠道微生物群与健康人存在显著差异，这表明肠道微生物群及其代谢产物可能参与了冠心病的发生、发展过程。肠道微生物群可通过代谢交换和底物共代谢与宿主相互作用，其产生的鞘脂可进入宿主代谢途径，影响体内 CER 水平，进而影响内皮细胞功能和动脉粥样硬化的进程。
研究发现，一些肠道微生物产生的鞘脂，如 alpha - galactosylceramides、α - glucosyl - diacylglycerol（aGlcDAG）等，可调节宿主免疫功能和肝脏代谢。此外，植物和部分细菌中存在的植物鞘脂，虽在哺乳动物细胞中含量较少，但因其独特的结构和代谢特点，可能对人体健康具有潜在的保护作用，不过目前其具体功能仍需更多研究加以证实。
结论
鞘脂代谢物在动脉粥样硬化的整个过程中都有踪迹可循，相关代谢物和酶与内皮细胞的增殖、衰老、凋亡以及氧化应激密切相关。鞘脂代谢物及其受体对动脉粥样硬化进程和心血管功能具有调节作用，但这种调节可能是双向的，具体作用取决于体内鞘脂代谢物的水平以及它们所在的组织和器官。
共生微生物群对人体内部环境影响显著，其产生的鞘脂代谢物可进入宿主并参与宿主代谢途径，推测肠道菌群可能通过影响宿主鞘脂代谢，进而影响动脉粥样硬化的进程。此外，共生微生物群中的鞘脂代谢过程可通过独特的生物合成和糖基化修饰形成特定鞘脂，这些鞘脂结构多样，对宿主健康的调节作用有待进一步探索。
植物鞘脂主要存在于植物和部分细菌中，目前研究已证实其在抗癌、抗炎和治疗皮肤病等方面具有一定作用，提示其可能对动脉粥样硬化也有潜在的调节作用。对鞘脂和植物鞘脂的作用及调节机制进行全面研究，有助于深入理解植物鞘脂的功能，为脂质代谢疾病和心血管相关疾病的治疗探索新的靶点和思路。
