综述：Omega-3脂肪酸：对抗乳腺癌化疗耐药性的分子武器

本文系统综述了Omega-3多不饱和脂肪酸（ω-3 PUFAs）在乳腺癌化疗耐药中的调控机制及临床应用前景。文章详细解析了化疗耐药的关键通路（如ABC转运体过表达、HIF-1α介导的缺氧反应、PI3K/AKT/mTOR信号激活），并揭示ω-3 PUFAs通过调节脂代谢重编程、诱导铁死亡（ferroptosis）、抑制肿瘤干细胞（BCSCs）等途径增强化疗敏感性。作者特别强调ω-3 PUFAs与紫杉醇/阿霉素联用可降低神经毒性，为克服三阴性乳腺癌（TNBC）耐药提供新策略。

　　

分子武器：Omega-3脂肪酸对抗乳腺癌化疗耐药的全景透视

化疗耐药：乳腺癌治疗的阿喀琉斯之踵

乳腺癌作为女性癌症相关死亡的首要原因，其治疗面临两大核心挑战：三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏靶向治疗选项，以及化疗耐药导致的治疗失败。耐药机制呈现高度复杂性，涉及ABC转运体（如P-gp和BCRP）介导的药物外排、DNA损伤修复（DDR）通路异常激活（RAD51过表达使同源重组修复增强）、凋亡逃逸（Bcl-2家族失衡）等经典路径。更值得关注的是，肿瘤微环境中癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌IL-6/IL-8构建"耐药生态位"，而肥胖相关脂肪细胞释放的瘦素（leptin）可激活JAK/STAT3通路，促进干细胞特性获得。

Omega-3的分子战备：多靶点突破耐药屏障

二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA）展现出惊人的多效性作用：

• 膜生物学革命：改变脂筏结构使EGFR脱离活化微区，阻断Ras/MAPK信号传导，同时降低胆固醇含量削弱P-gp药物外排功能
• 代谢狙击手：通过抑制脂肪酸合成酶（FASN）和硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD1）切断肿瘤能量供应，更通过FABP5依赖途径诱发铁死亡——这种新型细胞死亡方式可绕过传统凋亡耐药
• 微环境重塑：DHA修饰的外泌体携带let-7a等miRNA抑制血管生成，其衍生物DHEA（乙醇胺结合物）可下调M2型巨噬细胞标志物IL-10/Arg-1

临床转化：从实验室到病床的协同效应

临床前研究显示惊人协同效果：

• 动物模型中DHA使阿霉素肿瘤消退率提升45%，其机制与下调Survivin、增加Ripk1介导的坏死性凋亡相关
• 纳米共递送系统将DHA与阿霉素包裹于脂质体，在耐药细胞株MCF-7/ADR中逆转多药耐药（MDR）指数达8.7倍
• III期临床试验证实ω-3 PUFAs（含54%DHA）使紫杉醇所致周围神经病变发生率降低62%，同时保持化疗疗效

未来战场：精准营养与纳米技术的融合

尽管前景广阔，ω-3 PUFAs临床应用仍面临挑战：

• 生物利用度问题催生新型递送系统，如靶向Trop-2的纳米颗粒可特异性富集于TNBC病灶
• 代谢异质性导致个体差异，需结合脂蛋白分型（如HDL-EPA与非HDL-DHA比例）进行精准给药
• 正在进行的COGNUTRIN研究探索ω-3与蓝莓多酚联用对化疗后认知功能障碍的保护作用

这场对抗化疗耐药的分子战争中，ω-3 PUFAs正从营养因子蜕变为精准医疗武器。随着对PPARγ/FABP5等关键靶点认知的深入，以及纳米技术的加持，地中海饮食中的这些古老分子或将改写乳腺癌治疗格局。