编辑推荐：
为明确表观遗传年龄加速（EAA）与多发性硬化症（MS）之间的因果关系，研究人员开展了双向孟德尔随机化研究。结果显示，HannumAge 的 EAA 增加会促进 MS 风险，而 MS 对 EAA 无明显因果影响。这为 MS 的机制和临床研究提供了新视角。
在医学领域，多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）是一种令人头疼的常见慢性自身免疫性疾病，它专门 “攻击” 中枢神经系统，给患者带来诸多痛苦。患者可能会出现肢体无力、感觉异常、视神经炎、共济失调等症状，严重影响生活质量。目前，MS 的确切病因还不清楚，大家只知道环境和遗传因素共同作用会增加患病风险。
与此同时，表观遗传年龄这一概念逐渐兴起。它就像是一个 “生命时钟”，通过 DNA 甲基化（在胞嘧啶 - 磷酸 - 鸟嘌呤（CpG）位点的甲基化变化与年龄相关）来衡量生物的衰老程度，比传统的衰老标记（如端粒长度）更精准。而且，表观遗传年龄加速（Epigenetic Age Acceleration，EAA）与多种年龄相关疾病存在关联。在 MS 和 EAA 的关系研究上，却陷入了困境。之前的研究结果相互矛盾，有的发现 MS 患者的 EAA 水平比健康人高，有的则在 MS 患者脑组织中发现 EAA 更低。由于存在潜在的混杂因素和反向因果关系，传统流行病学方法很难确定两者之间真正的因果联系。
为了解开这个谜团，来自太原市中心医院神经内科、南京医科大学第四附属医院神经内科以及山西医科大学第三医院等单位的研究人员开展了一项双向孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）研究。他们的研究成果发表在了《Epigenetics & Chromatin》杂志上。
研究人员在开展研究时，采用了多个关键技术方法。首先，从全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）获取数据，其中包括从涉及 34710 名欧洲血统参与者的 GWAS 荟萃分析中获取与四种表观遗传时钟（GrimAge、HannumAge、PhenoAge 和 HorvathAge）相关的遗传工具，以及从国际多发性硬化症遗传学联盟（International Multiple Sclerosis Genetics Consortium，IMSGC）获取 MS 的 GWAS 数据。然后，严格筛选符合条件的单核苷酸多态性（Single-Nucleotide Polymorphisms，SNPs）作为工具变量（Instrumental Variables，IV），并利用多种 MR 分析方法（如简单模式（Simple Mode，SMod）、MR Egger（MRE）、逆方差加权（Inverse-Variance Weighted，IVW）、加权模式（Weighted Mode，WMod）和加权中位数（Weighted Median，WMed））进行分析，还通过多种检验评估异质性、多效性和敏感性。
在研究结果方面，首先是工具变量的识别。研究人员从 GWAS 数据中分别为 GrimAge、PhenoAge、HorvathAge 和 HannumAge 确定了 7、11、24 和 9 个 IV，为 MS 确定了 95 个 IV。这些 IV 的 F 统计量都很高，表明工具变量强度很大，能可靠地估计暴露对结果的因果影响。
接着是双向孟德尔随机化结果。在汇总水平的 MR 分析中，发现基因预测的 HannumAge 的 EAA 与 MS 存在显著关联（OR = 1.071，95% CI：1.006 - 1.140，p = 0.033，通过 IVW 方法），即 HannumAge 的 EAA 增加会使 MS 风险上升。而其他表观遗传衰老相关特征与 MS 无明显因果关联。在反向分析中，基因预测的 MS 与任何表观遗传衰老相关特征均无关联。
最后是敏感性分析。通过 Cochran’s Q 统计量结合 IVW 和 MRE 方法评估异质性，发现 MS 与 PhenoAge、HannumAge 存在显著异质性，于是采用 IVW 的乘法随机效应模型进一步分析。MRE 截距和 MR-PRESSO 全局检验证实不存在显著的定向水平多效性。“留一法” 分析也表明单个 SNP 不会显著改变结果，证明了研究结果的稳健性和可靠性。
在研究结论和讨论部分，此次研究首次通过大规模 MR 研究探索了 EAA 和 MS 之间的双向因果关系。研究发现基因预测的 HannumAge 增加与 MS 风险升高有关，而没有证据支持 MS 对表观遗传衰老相关特征有因果影响。这表明 EAA，尤其是 HannumAge，可能是 MS 发病的一个风险因素。
EAA 可能通过多种机制影响 MS 的发生发展。在免疫调节方面，EAA 与免疫衰老相关，会导致调节性 T 细胞功能下降，炎症免疫表型转变，影响 T 细胞分化和抗原呈递基因的甲基化模式，进而放大自身免疫反应。神经炎症方面，与 EAA 相关的表观遗传修饰会上调促炎细胞因子（如 IL - 6 和 TNF-α），加剧小胶质细胞活化，破坏血脑屏障，促进免疫细胞浸润，加重神经炎症。细胞衰老上，加速的生物衰老会诱导神经和神经胶质细胞（如少突胶质细胞和星形胶质细胞）衰老，衰老细胞释放炎症介质，阻碍髓鞘再生，加重神经损伤。氧化应激和线粒体功能障碍方面，EAA 与氧化应激和线粒体功能障碍有关，会损伤产生髓鞘的细胞和神经元，而表观遗传改变可能会削弱抗氧化防御。此外，环境和生活方式因素也可能通过 EAA 影响 MS 发病，因为 EAA 是这些因素的累积标记，而这些因素本身就是 MS 的风险因素。
这项研究为 MS 的研究和防治开辟了新方向。它提示我们可以将减缓生物衰老作为 MS 研究的新途径，为未来的临床干预提供了潜在靶点。不过，研究也存在一些局限性。例如，GWAS 数据仅来自欧洲血统人群，研究结果可能无法推广到其他种族；使用的是汇总数据，无法按年龄、性别等因素分层分析；无法完全排除潜在混杂因素和 SNP 的多效性影响；基于血液计数和临床标记的表观遗传 GWAS 数据，未来随着样本和数据的多样化可能会有不同结果。但总体而言，这项研究为深入理解 MS 的发病机制和防治策略提供了重要线索，具有重要的科学价值和临床意义。
