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在基因组关联研究（GWAS）难以明确复杂疾病和性状的致病基因及治疗靶点的背景下，研究人员开展了 Multi-INTACT 算法研究。该算法整合多种 “基因产物” 数据，能更精准识别因果基因。这为复杂疾病研究和药物靶点发现提供了有力工具1210。
在生命科学研究领域，随着全基因组关联研究（GWAS）的广泛开展，人们发现了众多与复杂疾病和性状相关的遗传变异。然而，大部分关联变异位于非编码基因组区域，使得确定其靶基因变得极为困难，也给治疗靶点的识别带来了重重阻碍。以往的研究方法，如转录组全关联研究（TWAS）和共定位分析，虽在一定程度上有所帮助，但都存在各自的局限性，无法准确地识别因果基因。为了突破这些困境，来自美国密歇根大学（University of Michigan）等多个研究机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Genome Biology》上。
研究人员开发了一种名为 Multi-INTACT（多转录组全关联研究和共定位整合分析）的算法，该算法通过整合 GWAS 和多种类型的分子数量性状基因座（QTL）数据，旨在更准确地推断因果基因和相关基因产物。
研究中用到的主要关键技术方法包括：利用结构方程模型（SEM）构建 Multi-INTACT 模型，以描述基因、基因产物、复杂性状和潜在混杂因素之间的关系；通过模拟研究评估 Multi-INTACT 的性能，模拟数据基于 GTEx 的遗传数据生成；在实际数据分析中，整合英国生物样本库（UK Biobank）的蛋白质 QTL 数据和多组织 GTEx 的表达 QTL 数据，对 1408 种代谢物的 GWAS 数据进行分析111213。
下面来看具体的研究结果：
- 方法概述：Multi-INTACT 将传统的单暴露工具变量分析 / TWAS 方法扩展为考虑多个内源性变量，通过整合共定位证据来推断基因与性状之间的潜在因果关系。该方法基于经验贝叶斯程序计算基因的因果概率，并通过模型选择问题确定相关的基因产物34。
- 模拟研究：通过大量模拟研究发现，Multi-INTACT 在识别因果基因方面表现出色，比现有的基于单一基因产物的方法具有更高的功效，同时能有效控制一类错误。在不同的 TWAS 预测模型下，其功效和错误发现率（FDR）结果相当一致56。
- 分析 METSIM Metabolon 代谢物 GWAS 数据：应用 Multi-INTACT 分析 METSIM 研究中的血浆代谢物 GWAS 数据，发现其识别出的因果基因 - 组织 - 代谢物三元组数量明显多于仅基于表达或蛋白质的 INTACT 分析。与基于知识的方法（KBA）对比，Multi-INTACT 与已知注释的 KBA 对的重叠率更高，展现出更强的识别能力。在基因产物与性状效应的方向一致性分析中，发现部分代谢关键组织（如肝脏）的一致性较高。此外，利用 Multi-INTACT 结果进行基因集富集分析（GSEA），识别出了多个与肝脏代谢相关的显著富集的生物学过程（BP）GO 术语789。
研究结论和讨论部分表明，Multi-INTACT 在推断因果基因和机制方面具有重要意义。它通过整合多种基因产物的数据，有效提高了因果基因识别的统计功效，同时能评估哪些分子基因产物与疾病最为相关，为药物靶点的发现提供了潜在的方向。不过，该方法也存在一定的局限性，如受现有共定位和 TWAS/PWAS 分析方法的输入以及遗传数据质量的影响。未来，研究人员将探索结合其他策略进一步提高因果基因推断的能力，同时考虑纳入更多的基因组信息，如染色质结构、甲基化状态等，以完善该方法。Multi-INTACT 为复杂性状病因学研究提供了强大的工具，随着分子 QTL 数据集的不断丰富，其应用前景将更为广阔。
