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为探究神经质（Neuroticism）与虚弱（Frailty）之间的因果关系，研究人员开展了双向两样本孟德尔随机化（MR）研究。结果发现两者存在双向因果关系，该研究为预防和干预相关疾病提供了遗传证据和理论支持。
在全球范围内，虚弱已然成为严峻的公共卫生挑战。它是一种复杂的多维状态，表现为个体多种储备的流失，致使其脆弱性增加。高虚弱患病率给老年人、家庭乃至整个社会都带来了沉重负担，然而目前却缺乏特效药物，非药物干预成为主要防治手段。与此同时，神经质作为一种人格特质，表现为个体在面对各类压力时易产生负面情绪，它不仅与多种心理健康问题相关，还和诸多身体疾病有所关联。但神经质与虚弱之间究竟存在怎样的因果关系，一直以来都没有明确的定论。此前的研究结果相互矛盾，有的表明神经质与虚弱有关，有的却显示两者并无关联，这使得两者关系迷雾重重。
为了揭开这层迷雾，浙江省疾病预防控制中心以及浙江大学医学院附属口腔医院等机构的研究人员，展开了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Hereditas》上，为我们深入理解神经质与虚弱的关系提供了新视角。
研究人员采用双向两样本孟德尔随机化（MR）方法进行此项研究。该方法以遗传变异作为工具变量（IV）来推断因果关系，能有效避免混杂偏倚和反向因果风险，是因果推断的有力手段。研究数据主要来源于英国生物银行（UK Biobank）和瑞典双胞胎基因库（Swedish TwinGene）。在英国生物银行中，研究人员获取了 489,212 名参与者的神经质相关全基因组关联研究（GWAS）数据，神经质通过艾森克人格问卷修订简表（EPQ - R - S）测量，涵盖 12 个二分项目；同时从该数据库及瑞典双胞胎基因库中提取了 175,226 人的遗传虚弱指数数据，虚弱指数（FI）依据 49 项自我报告的症状、残疾和确诊疾病项目计算得出。研究人员严格筛选与神经质和虚弱相关的独立遗传变异作为工具变量，利用逆方差加权（IVW）、MR - Egger、加权中位数、加权模式以及 MR - PRESSO 等多种方法进行 MR 分析，并通过一系列检验确保结果的可靠性123。
研究结果如下：
- 选定遗传变异的特征：根据预定标准筛选出的与虚弱和神经质相关的单核苷酸多态性（SNPs），其 F 统计量均大于 10，表明在 MR 分析中因弱工具导致偏倚的风险较低。
- 神经质对虚弱的因果效应：MR 分析显示，神经质对虚弱风险存在正向因果关系（优势比(OR)=1.627 ，95% 置信区间 (Cl)=1.538?1.722 ， P<0.001 ）。除 “尴尬经历后长时间担忧” 外，采用逆方差加权（IVW）法分析的 10 种神经质表型对虚弱有正向影响，其中 “情绪波动” 被认为是最高风险因素（OR=1.756 ，95% CI=1.618?1.905 ， P<0.001 ）。经 MR - PRESSO 全局检验，在 12 种特质中有 3 种（“感到孤独”、“尴尬经历后长时间担忧” 和 “感到紧张”）发现异常值单核苷酸多态性，但校正异常值后该关联依然存在45。
- 虚弱对神经质的因果效应：反向分析发现，虚弱对神经质风险升高存在因果效应（OR=1.270 ，95% CI=1.173?1.375 ， P<0.001 ），除 “感到内疚” 外，遗传易感性导致的虚弱与大多数神经质相关特质的高风险显著相关，对 “感到厌烦” 风险的影响最高（OR=1.283 ，95% CI=1.183?1.393 ， P<0.001 ）。MR - PRESSO 全局检验在 12 种特质中的 3 种（“感到内疚”、“尴尬经历后长时间担忧”、“感到紧张”）发现异常值单核苷酸多态性，排除异常值后，MR - PRESSO 方法显示虚弱对 “感到内疚” 有正向影响（OR=1.116 ，95% CI=1.042?1.196 ， P=0.011 ）67。
在讨论部分，研究人员指出，本研究首次发现神经质与虚弱之间存在双向因果关系。此前虽有流行病学研究探索两者关系，但结果并不一致。神经质与多种身体疾病相关，可能通过影响健康行为、增加躯体共病等途径导致虚弱；而虚弱可能因减少身体和社交活动，进而影响神经质。两者还共享一些生理因素，如 C 反应蛋白（CRP）、白细胞介素等异常，且在神经质与虚弱相互影响的分析中，发现了相关基因 SLC44A5 和 RBM5，这进一步支持了两者双向关系并非偶然的假设。
该研究具有重要意义，为神经质和虚弱之间的关系提供了遗传证据，提示对于神经质水平高的个体，应考虑进行常规虚弱筛查；同时，合理管理神经质对于降低虚弱风险至关重要。这一成果为进一步研究预防和干预相关疾病奠定了理论基础，有助于推动相关领域的发展，为改善公众健康提供新的思路和方向。
