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为探究脂质代谢异常与神经退行性疾病（NDs）间潜在因果关系，研究人员运用两样本孟德尔随机化（MR）方法开展研究。结果发现，较高的胆固醇（CHOL）和低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）水平与肌萎缩侧索硬化症（ALS）风险增加有关，为疾病防治提供依据。
在人体这座神秘的 “城堡” 里，大脑无疑是最核心的 “指挥中心”，可神经退行性疾病（Neurodegenerative Diseases，NDs）却像一群不速之客，不断侵扰着大脑的健康。像阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s Disease，PD）、多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）和肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）等，都是 NDs 家族中的 “捣蛋分子”。随着全球老龄化加剧，这些疾病的发病率越来越高，严重影响人们的生活质量和寿命。
尽管科研人员一直在努力探索，可 NDs 背后的分子和细胞机制仍像一团迷雾，未被完全揭开。近年来，越来越多的研究发现，代谢风险因素在 NDs 的发生和发展中扮演着重要角色，其中脂质代谢与 NDs 的关系备受关注。脂质不仅是大脑神经元活动的重要 “能量燃料”，还和神经炎症、小胶质细胞功能密切相关。不过，目前关于脂质代谢和 NDs 之间的关系，研究结果并不统一，存在很多争议。比如，有的研究说高胆固醇和 PD 风险增加有关，可也有研究表明，高胆固醇和 PD 患者的运动功能障碍呈负相关；还有，补充 ω - 3 不饱和脂肪酸对 AD 患者似乎并没有明显效果。这些矛盾的结果让脂质代谢和 NDs 之间的关系变得更加扑朔迷离，也让科研人员意识到，深入研究二者关系迫在眉睫。
为了揭开脂质代谢与 NDs 之间关系的神秘面纱，首都医科大学的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Lipids in Health and Disease》杂志上。
研究人员采用两样本孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）方法。这种方法就像是给研究装上了 “透视镜”，能透过复杂的表象，找到基因和疾病之间潜在的因果关系，有效克服观察性研究的局限性。研究使用的数据来自欧洲血统的大规模全基因组关联研究（Genome - Wide Association Studies，GWAS）数据库，脂质代谢参数数据取自英国生物银行（UK Biobank），AD、PD、MS 和 ALS 的数据则来源于多个国际研究团队和数据库。
研究结果如下：
- 脂质参数与 NDs 的关联：通过 IVW 分析发现，高 CHOL 水平和 ALS 发病率显著相关（OR = 1.10，95% CI：1.03 - 1.18，P = 4.23×10-3），高 LDLC 水平也和 ALS 发病率显著相关（OR = 1.10，95% CI：1.03 - 1.17，P = 3.28×10-3），并且这两个关联通过多种 MR 方法得到验证。ApoB 和 ALS 发病率可能存在正相关，和 AD 发病率可能呈负相关，但这两个关联在经过 Bonferroni 校正后不再显著。而在 PD 和 MS 方面，未发现脂质代谢标志物与之有明显关联12。
- 敏感性分析：MR - PRESSO 用于识别和排除有异质性或多效性的异常值，重新分析后，CHOL 和 ALS、LDLC 和 ALS 的关联仍显著。反向 MR 以 ALS 为暴露因素，发现 ALS 对 CHOL 和 LDLC 没有显著影响。使用最新的独立代谢物 GWAS 数据集验证，CHOL 和 LDLC 与 ALS 的关联依然显著，这一系列敏感性分析让研究结果更加可靠34。
- 多变量 MR：多变量 MR - IVW 分析在调整 BMI、血糖、CRP 和 IL - 17 等潜在混杂因素后，CHOL 和 LDLC 对 ALS 的直接影响依然不变，进一步证实了脂质与 ALS 之间的独立关联5。
研究结论和讨论部分指出，较高的 CHOL 和 LDLC 水平与 ALS 风险增加有关，这表明胆固醇可能是 ALS 的一个遗传相关风险因素，为在 ALS 管理中进行脂质谱监测和脂质调节干预提供了理论依据。虽然 ApoB 与 ALS 和 AD 风险可能存在关联，但还需要更多研究来明确其中的生物学机制，才能应用于临床。
此外，研究发现不同的 NDs 和脂质代谢的关系差异很大。在 MS 和 PD 中，没有观察到脂质代谢参数与之有显著关联，这并不意味着脂质代谢和这两种疾病无关，而是提示可能涉及不同的代谢途径或机制。这也让我们认识到，在治疗 NDs 时，不能 “一刀切”，需要根据不同疾病的特点制定个性化的治疗策略。
这项研究就像一盏明灯，为我们照亮了脂质代谢和神经退行性疾病之间复杂关系的研究道路，不仅让我们对疾病的发病机制有了更深入的理解，也为未来开发更有效的治疗方法和预防策略提供了重要线索，具有重要的理论和临床意义。
