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为探究糖尿病诱导的认知功能障碍（DCD）的分子机制及 PRG-1 的作用，研究人员结合单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和 RNA 转录组分析开展研究。结果发现 PRG-1 通过 NGF\BDNF-Trkb 信号通路调节海马突触可塑性，该研究为 DCD 的早期干预提供了潜在靶点 。
糖尿病，这个如今常见的慢性病，不仅影响着血糖水平，还悄悄对大脑发起 “攻击”。糖尿病性脑病（DE）作为糖尿病的并发症之一，其中糖尿病诱导的认知功能障碍（DCD）备受关注。患者会出现学习和记忆能力下降、处理问题能力变弱等症状，这严重影响了他们的生活质量。而且，DCD 与阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆联系紧密。然而，导致 DCD 的详细机制却一直是个未解之谜。
在这样的背景下，吉首大学的研究人员决心揭开 DCD 的神秘面纱。他们开展了一系列研究，旨在深入了解 DCD 背后的分子机制、细胞异质性，以及 PRG-1 在这一过程中的作用。最终，他们的研究成果发表在了《Proteome Science》上。
研究人员为了完成这项研究，主要运用了以下几种关键技术方法：一是新物体识别（NOR）测试，用来评估动物识别和记忆新物体的能力；二是单细胞 RNA 测序（scRNA-seq），它能够对单细胞转录组进行综合分析，将细胞按特征分类；三是 RNA 转录组测序，可分析基因表达情况 。研究使用的动物样本来自常州卡文斯实验动物公司，实验过程严格遵循相关规定并获得批准。
下面来看具体的研究结果：
- 糖尿病 GK-/-大鼠的认知障碍：通过 NOR 测试发现，在训练阶段，糖尿病 GK-/-大鼠和野生型（WT）大鼠的识别指数没有明显差异，但在测试阶段，GK-/-大鼠的识别指数显著下降。同时，GK-/-大鼠海马体中树突棘的密度也明显低于 WT 大鼠。这表明 GK-/-大鼠出现了认知缺陷，之后研究人员对其海马组织进行了全转录组分析。
- 认知障碍的 GK-/-大鼠与 WT 大鼠的差异表达基因（DEGs）分析：对比两者海马体中的 DEGs，发现 Prg-1 是表达下调的基因之一。进一步的功能富集分析表明，相关基因参与了轴突再生、Wnt 信号通路、PI3K-Akt 信号通路等。同时，Western blot 分析显示，GK-/-大鼠海马体中与突触可塑性相关的蛋白表达下调，这意味着其突触可塑性发生了改变。
- 糖尿病 db-/-小鼠与 WT 小鼠的 scRNA-seq 分析：对两组小鼠海马体细胞进行 scRNA-seq 分析，细胞被分为 9 种不同类型并分布在 16 个不同的簇中。其中，I 型螺旋神经节神经元在 DCD 小鼠中的基因数量比 WT 小鼠更丰富。研究还发现了 I 型螺旋神经节神经元的两个亚群，它们具有不同的分子特征。
- DCD 和 WT 小鼠中 I 型螺旋神经节神经元的功能富集分析：对比 DCD 和 WT 小鼠 I 型螺旋神经节神经元的簇 8 和簇 9，发现其中的差异表达基因在与突触可塑性相关的生物过程、分子功能和细胞成分中显著富集。构建的蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络显示，这些基因的相互作用与神经活性配体 - 受体相互作用、突触传递的正调控等有关。
- DCD 和 WT 小鼠中 I 型螺旋神经节神经元的通信分析：利用 CellPhoneDB 分析发现，I 型螺旋神经节神经元（簇 8 和簇 9）中显著表达的配体 - 受体相互作用对包括 NTF3-NTRK2、FGFR1-NCAM 和 BDNF-TRK2 等，这可能与突触传递和谷氨酸能突触的调节有关。同时，还发现 LncRNA NONRATG022419 与 miR18a 相互作用，靶向 Prg-1，影响相关蛋白的表达。
- DCD 和 WT 小鼠中 IC 型螺旋神经节神经元的分析：IC 型螺旋神经节神经元在 DCD 小鼠中的基因数量也更丰富。通过 UMAP 分析发现其有两个亚群，对其中一个亚群（簇 10）的基因进行富集分析，发现 DCD 小鼠的富集项主要集中在内吞作用和神经活性配体 - 受体相互作用途径，这表明螺旋神经节神经元在糖尿病诱导的学习和记忆缺陷中起着关键作用，PRG-1 可能参与其中。
综合研究结果和讨论部分，此次研究意义重大。研究人员深入了解了正常和 DCD 动物海马体中螺旋神经节神经元的突触可塑性和异质性，明确了神经元在 DCD 可塑性调节中的关键作用，以及 PRG-1 参与这一过程的潜在机制。不过，研究结果还需要在更多 DCD 相关模型以及患者中进行验证，差异表达途径在 DCD 中的作用也需要进一步评估。但无论如何，这项研究为 DCD 的治疗提供了新的方向和潜在靶点，有望在未来帮助众多受 DCD 困扰的患者 。
