单细胞分辨率解码SFRP2祖细胞在牙齿持续生长中的关键作用

本期推荐：研究团队通过整合多组单细胞数据集，构建了人鼠牙髓细胞的全面图谱，首次鉴定出仅存在于小鼠切牙和人类磨牙发育牙根中的Sfrp2hi成纤维祖细胞亚群。该研究揭示Twist1通过MAPK磷酸化调控Sfrp2启动子激活Wnt信号通路维持干细胞特性的新机制，为牙齿再生治疗提供了进化保守的靶点。

　　

牙齿作为人体唯一终生持续生长的硬组织器官，其再生机制一直是生物医学领域的研究热点。然而，人类牙齿与常用小鼠模型之间存在显著差异——人类牙齿成熟后停止生长，而小鼠切牙却保持终生生长能力，这种差异严重制约了动物研究向临床应用的转化。吉林大学口腔医学院的研究团队在《Stem Cell Research & Therapy》发表的最新研究，通过单细胞分辨率揭示了进化保守的牙齿生长调控机制。

研究团队整合了12个公开的单细胞RNA测序数据集（包含10个人类磨牙和2个小鼠磨牙样本），结合自主生成的鼠切牙数据，共分析53,048个高质量细胞。采用Seurat软件包进行数据整合，通过UMAP降维和Harmony算法消除批次效应，并运用CellChat分析细胞互作网络。关键实验技术包括：免疫荧光验证组织定位、牙髓类器官培养模型、MAPK抑制剂干预实验以及qPCR定量分析。

研究首先构建了人鼠磨牙牙髓单细胞图谱，发现两者在细胞类型组成（上皮细胞、成纤维细胞、免疫细胞等）和互作模式上高度保守。但深入分析发现，小鼠切牙中存在独特的Sfrp2^hi成纤维细胞簇（FIB_1），该群体在非生长的小鼠磨牙中完全缺失。免疫荧光证实SFRP2蛋白特异表达于小鼠切牙的唇舌侧颈环区——已知的干细胞龛位点。

更关键的发现是，人类发育期牙根尖乳头组织（非成熟牙齿）同样存在SFRP2^hi成纤维细胞，其转录组特征与鼠切牙FIB_1高度相似。CytoTRACE分析显示这群细胞具有最强分化潜能，伪时序轨迹证实其位于发育起点。机制研究发现，转录因子Twist1通过MAPK途径磷酸化（预测主要发生在Ser68位点）后，直接结合Sfrp2启动子增强其表达，从而抑制Wnt信号通路维持干细胞特性。在牙髓类器官模型中，MAPK抑制剂SB203580可显著降低Twist1和Sfrp2表达水平。

该研究首次在跨物种水平证实SFRP2^hi成纤维祖细胞是牙齿持续生长的关键调控者，其通过Twist1-MAPK-SFRP2-Wnt信号轴维持干细胞池的机制在进化中高度保守。这一发现不仅解释了小鼠切牙终生生长的分子基础，更为人类牙根发育障碍和牙髓再生提供了新的治疗靶点。研究建立的牙髓类器官药物筛选平台，为开发靶向SFRP2^hi细胞的再生疗法奠定了重要基础。未来研究需通过基因敲除模型进一步验证该细胞群体的谱系追踪和功能重建能力。