骨髓间充质干细胞通过脂代谢重编程经外泌体CPT-1A抑制MDS造血干细胞分化的机制研究

编辑推荐：为解决骨髓增生异常综合征(MDS)中造血干细胞(HSCs)功能紊乱的机制问题，大连医科大学团队发现MDS患者骨髓间充质干细胞(MSCs)通过上调脂代谢关键酶CPT-1A，分泌富含CPT-1A的外泌体(exosomes)抑制正常造血功能。该研究揭示MSCs-代谢-外泌体轴在MDS无效造血中的作用，为靶向调控骨髓微环境提供新策略。

　　骨髓增生异常综合征(MDS)是一种以造血干细胞克隆性异常为特征的血液系统疾病，患者常表现为血细胞减少和高风险进展为急性髓系白血病。尽管已知骨髓微环境在MDS发病中起关键作用，但间充质干细胞(MSCs)如何影响造血干细胞(HSCs)功能的分子机制仍不清楚。这项由大连医科大学团队开展的研究，首次揭示了MDS-MSCs通过脂代谢重编程经外泌体途径抑制正常造血的新机制。

研究团队采用来自21例MDS患者和10例缺铁性贫血(IDA)对照的骨髓样本，通过密度梯度离心分离MSCs和单核细胞(MNCs)。主要技术包括：CCK-8检测细胞增殖、流式细胞术分析凋亡、油红O/茜素红染色评估分化潜能、甲基纤维素集落形成(CFU)实验评估造血支持功能、RT-PCR/Western blot检测代谢相关分子、超速离心法分离外泌体并通过透射电镜(TEM)和动态光散射(DLS)表征。

研究结果部分：

1. Evidence of BM-MSCs dysfunction in MDS：MDS-MSCs表现出增殖减弱、凋亡增加、成骨/成脂分化能力下降等功能缺陷，且支持HSCs造血的能力显著降低。
2. Metabolism of MDS-MSCs shifted towards lipid metabolism：代谢分析显示MDS-MSCs糖代谢下调而脂代谢上调，关键限速酶CPT-1A表达显著增加。
3. Exosomes from MDS-MSCs inherit the lipid metabolism abnormalities：MDS-MSCs分泌的外泌体中CPT-1A含量升高，这些外泌体可抑制正常HSCs的集落形成能力。

通过使用CPT-1A抑制剂etomoxir(ETO)处理MDS-MSCs，研究人员成功逆转了其脂代谢异常，恢复了其对HSCs的造血支持功能。透射电镜证实外泌体粒径为50-150nm，Western blot检测到外泌体标志物CD63和富集的CPT-1A蛋白。

该研究首次阐明MDS骨髓微环境中MSCs通过"脂代谢重编程-外泌体CPT-1A传递-造血功能抑制"的级联机制，提出了靶向调控MSCs代谢或阻断病理外泌体传递的治疗新思路。研究发现不仅深化了对MDS发病机制的认识，也为开发针对骨髓微环境的联合治疗策略提供了理论依据，具有重要的临床转化价值。论文发表于《Stem Cell Research》杂志，为血液系统疾病的微环境调控研究开辟了新视角。