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为明确生酮饮食（KD）治疗耐药性癫痫时 β- 羟基丁酸（BHB）水平变化规律及参考范围，研究人员开展相关研究。结果显示，BHB 水平在禁食后迅速上升，2 天达峰值，3 个月稳定，参考范围为 1.1 - 4.9mmol/L。该研究为 KD 治疗提供重要参考。
在癫痫治疗领域，耐药性癫痫一直是困扰医学界的难题。生酮饮食（KD）作为一种重要的治疗手段，已应用超百年，然而其治疗效果却因人而异。这主要是因为癫痫患者病因复杂多样，同时 KD 的作用机制也较为多元。目前，临床上缺乏能够有效监测 KD 疗效的生物标志物，没有明确的治疗靶点（生理水平），使得评估 KD 治疗癫痫的有效性和充分性困难重重。
KD 通过将大脑的能量来源从葡萄糖转变为酮体来发挥作用，酮体主要包括 β- 羟基丁酸（BHB，占 78%）、乙酰乙酸（ACA，占 22%）和微量丙酮。虽然此前有研究表明，KD 开始后 1 个月、3 个月或 6 个月时，血液 BHB 水平与抗癫痫效果存在关联，但有效控制癫痫发作的 BHB 参考范围却始终未建立。而且，了解 KD 治疗开始及整个治疗期间 BHB 水平的变化，对于明确其与抗癫痫效果的关系至关重要。基于这些问题，深圳儿童医院的研究人员开展了一项针对耐药性癫痫儿童的研究，旨在探究血液 BHB 水平的时间变化规律，并得出与早期治疗反应相关的血液 BHB 浓度参考值。该研究成果发表在《Acta Epileptologica》杂志上。
研究人员采用回顾性队列研究方法，选取 2014 年 6 月至 2017 年 11 月在深圳儿童医院接受 KD 治疗的耐药性癫痫儿童作为研究对象。这些儿童年龄在 2 个月至 25 岁之间，且经过两种或更多抗癫痫药物（ASMs）治疗无效。研究排除了患有脂肪酸代谢相关疾病、肝肾功能严重障碍以及家长无法坚持 KD 治疗的儿童。在研究开始前，研究人员获取了患者或其监护人的书面知情同意，并向他们介绍了 KD 的潜在疗效和可能的不良反应，同时研究也获得了深圳儿童医院伦理委员会的批准。
在 KD 治疗开始前，患者需记录基线发作频率。治疗开始时，多数患者（252/300，84%）需禁食 24 - 48 小时，其余患者至少禁食 12 小时，直至满足血 BHB 浓度≥2.5mmol/L、尿酮（乙酰乙酸）>3 + 或禁食 48 小时这几个条件之一。之后，患者开始服用生酮配方奶粉，脂肪与碳水化合物加蛋白质的重量比为 2:1 至 4:1，总热量摄入为 60 - 80kcal/kg/ 天。KD 食物逐渐引入，第一天提供总热量的三分之一，第二天提供三分之二，第三天提供全部热量。同时，患者每日补充含极少碳水化合物的多种维生素和微量元素，服用柠檬酸钾预防肾结石，若游离肉碱缺乏则补充 L - 肉碱。在 KD 治疗的前 3 个月，患者的联合 ASMs 保持不变。
在 BHB 监测和随访方面，KD 开始后的前 5 - 7 天，每天在 7:00、12:00、17:00 和 23:00 测量血 BHB 浓度，1 个月和 3 个月后在早上 7:00 测量。研究人员使用北京怡成生物传感器有限公司的 Sentest T1 型血糖仪进行指尖采血检测。家长或监护人经过培训后，使用在医院校准过的便携式机器测量 BHB 水平。研究过程中，研究人员通过电话和门诊对患者进行随访，要求家长或监护人记录癫痫发作情况和不良反应，每周测量患者体重和身高。
在统计分析方面，癫痫发作频率定义为 28 天内的发作总数。将 KD 治疗 1 个月和 3 个月后的发作频率与基线 1 个月的发作频率进行比较，将治疗反应分为两类：发作减少 < 50% 为无反应者，发作减少≥50% 为有反应者。研究采用意向性分析，使用 SPSS 26.0 软件进行数据分析。通过 Kolmogorov - Smirnov 检验评估定量数据的正态性，对于非正态分布的数据，报告中位数和四分位数间距（IQR）；定性数据以频率和百分比进行统计描述。使用卡方检验比较不同组之间的定性变量，计算不同时间点 BHB 的中位数浓度和 IQR，采用重复测量方差分析、配对样本 t 检验和独立样本 t 检验比较不同时间点 BHB 浓度及疗效的差异。BHB 的参考范围（医学参考值 = 均值 ±1.96 标准差）根据 3 个月后癫痫发作减少≥50% 的 KD 治疗儿童的 BHB 浓度（正态分布）得出。
研究结果显示，该研究共纳入 300 名儿童，其中男性 191 名（64%），女性 109 名（36%）。癫痫发作起始年龄从新生儿到 14 岁不等，中位数为 8 个月（IQR 4,26）；生酮饮食开始年龄为 2 个月至 25 岁，中位数为 32 个月（IQR 14,66）；从癫痫发作到开始 KD 治疗的时间为 14 个月（IQR 6,34）；使用的抗癫痫药物数量（包括停用的药物）中位数为 4（IQR 3,5）。多数患者（252/300，84%）采用禁食开始治疗。癫痫发作类型或综合征多样，包括局灶性发作（113 例，38%）、全身性发作（8 例，3%）、婴儿痉挛症（West 综合征，122 例，41%）等多种类型。3 个月的 KD 治疗后，183 例（61%）患者癫痫发作减少≥50%，随着时间推移，KD 治疗反应逐渐改善，1 个月和 1 周时分别有 165 例（55%）和 136 例（45%）患者为有反应者。
在 BHB 水平变化方面，禁食开始后，BHB 水平迅速上升，19 小时时达到相对较高的中位数 2.0mmol/L（IQR 0.8, 3.7），24 小时时进一步升至 2.8mmol/L（IQR 1.6, 3.8），到 KD 治疗第一周结束时，BHB 水平开始稳定。在有反应者中，BHB 在 24 小时（12:00，第 1 天）达到稳定水平 2.8mmol/L（IQR 1.4, 3.8），43 小时（7:00，第 2 天）达到峰值 4.2mmol/L（IQR 3.3,4.9）。1 个月时，BHB 平均水平为 2.97±1.07mmol/L（中位数 3.0，IQR 2.2 - 3.7，医学参考值 0.9 - 5.0）；3 个月时，参考 BHB 水平为 3.01±0.97mmol/L（中位数 3.0，IQR 2.3 - 3.8，医学参考值 1.1 - 4.9）。通过比较发现，BHB 水平在 1 个月和 3 个月时无显著差异。
在 BHB 水平与 KD 治疗反应的相关性方面，研究发现，KD 开始后 1 周、1 个月和 3 个月时，有反应者的数量分别为 136 例（45%）、165 例（55%）和 183 例（61%），但在有反应者组中，未发现特定 BHB 水平与反应状态之间存在显著关系。3 个月时，有反应者（3.01±0.97mmol/L，n = 172）和无反应者（3.04±0.92mmol/L，n = 71）的血 BHB 水平无显著差异。
该研究具有重要意义。首先，明确了 BHB 水平在 KD 治疗过程中的变化规律，即迅速上升，2 天达峰值，之后略有下降，1 - 3 个月保持稳定，这为监测 KD 治疗早期的酮症实现情况提供了理想指标。其次，确定了 BHB 的参考范围为 1.1 - 4.9mmol/L，其中建议将确保 KD 疗效的 BHB 下限设定为 1.1mmol/L，这一调整有助于患者更轻松地接受 KD 治疗，提高患者依从性，减轻护理负担。不过，该研究也存在一定局限性，如为单中心回顾性研究，且儿童未随机分组至特定 BHB 浓度范围，可能存在偏倚。但总体而言，该研究为临床医生应用 KD 治疗耐药性癫痫提供了重要参考，为后续研究奠定了基础，对癫痫治疗领域的发展具有积极推动作用。
