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这篇综述聚焦继发性免疫缺陷（SID），详细阐述了其常见病因，涵盖药物、感染、营养不良等多种因素。同时介绍了 SID 的评估方法和管理策略，强调早期识别与多学科管理对降低患者发病率和死亡率的重要性，为临床提供了实用指导。
继发性免疫缺陷概述
继发性免疫缺陷（SID）并非由先天性免疫缺陷（IEI，也称为原发性免疫缺陷病 [PID]）引起，而是由多种外在因素导致。在成年人中，SID 比 IEI 更为常见，且发病率呈上升趋势。人口增长、人口老龄化、某些恶性肿瘤患病率增加以及新型免疫抑制剂的使用等，都是导致 SID 增多的因素。例如，2005 - 2015 年慢性淋巴细胞白血病（CLL）发病率上升了 26% ，约 80% 的 CLL 患者会因 SID 出现感染并发症，感染也是这类患者的主要死因。因此，及时识别和治疗 SID 对改善患者预后至关重要。
SID 的常见病因
- 药物因素
- B 细胞靶向疗法（BCTT）：常用于治疗血液系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病，治疗后常出现继发性低丙种球蛋白血症（SHG）。以利妥昔单抗（RTX）为例，它会导致 B 细胞耗竭、中性粒细胞减少和 SHG，增加感染风险。即便停药，B 细胞耗竭和 SHG 可能持续数年。所以在使用 RTX 前，需检测免疫球蛋白水平，排查潜在免疫失调患者。
- 糖皮质激素：长期或大剂量使用会影响淋巴细胞功能，导致 CD4 T 细胞淋巴细胞减少和 SHG，增加感染风险。其对 IgG 水平影响较大，短期使用也可能使血清 IgG 暂时下降。
- 抗癫痫药：如苯妥英、卡马西平等，可引起 SHG，部分还会导致淋巴细胞减少，不过相关感染风险尚不明确。
- CD19 靶向嵌合抗原受体 T 细胞（CAR - T 细胞）疗法：治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）和成人 B 细胞淋巴瘤效果显著，但会引发 B 细胞发育不全和 SHG，且这些并发症往往持续较长时间。
- 感染因素
- 人类免疫缺陷病毒（HIV）：感染后会侵袭 CD4+ T 细胞，造成 CD4+ T 细胞减少和病毒储存库形成，增加感染尤其是机会性感染和潜伏病原体激活的风险，还会加速免疫衰老和炎症老化。
- 麻疹病毒：感染后，急性期会直接感染 T 细胞和 B 细胞，导致淋巴细胞减少和功能受损，后期记忆 B 细胞和浆细胞减少，使患者感染风险长期增加。
- 冠状病毒（COVID - 19）：严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS - CoV - 2）感染可引发淋巴细胞减少和功能障碍，与疾病严重程度相关。部分患者感染后会出现长期免疫失调，可能与 “长新冠” 有关，但长期临床影响尚不明确。
- 结核分枝杆菌：是结核病的病原体，能抑制巨噬细胞活化，加速抗原呈递细胞凋亡，损害淋巴细胞增殖反应，导致慢性炎症和继发感染风险增加。
- 其他因素
- 营养不良：是全球范围内 SID 的主要病因。宏量营养素缺乏和吸收不良会影响整个免疫反应，微量营养素缺乏如锌缺乏会导致淋巴细胞减少、Th1 细胞因子减少和黏膜免疫受损；维生素 A 缺乏会影响上皮屏障功能和 T 细胞数量。
- 蛋白质丢失：胃肠道、肾脏和皮肤的蛋白质丢失会影响体液免疫和细胞免疫。如蛋白丢失性肠病（PLE）会因肠道蛋白丢失过多导致 SHG，增加感染风险；肾病中的蛋白尿会引发 SHG，且治疗肾病的药物可能加重免疫缺陷。
- 年龄因素：早产儿的先天免疫和适应性免疫机制均不完善，被动获得的母体 IgG 抗体不足，感染风险高。随着年龄增长，免疫衰老和炎症老化会导致老年人免疫功能下降，增加感染风险和疾病严重程度。
- 血液系统恶性肿瘤：CLL 和多发性骨髓瘤（MM）患者中 SHG 较为常见，CLL 患者确诊时约 25% 存在 SHG，疾病过程中这一比例可达 80% 。这些患者由于 SHG、基础疾病相关免疫缺陷以及治疗药物的影响，感染风险显著增加。
SID 的评估
- 相关定义
- 继发性低丙种球蛋白血症（SHG）：美国过敏、哮喘和免疫学学会（AAAAI）对成人 SHG 的定义为血清 IgG 水平低于 < 7 g/L，并进一步分为 0 - 1.99 g/L、2.00 - 3.99 g/L 和 4 - 6.99 g/L 三个严重程度等级。同时，根据 SHG 持续时间分为 3 - 6 个月、6 - 12 个月、12 - 24 个月和超过 24 个月，以区分短暂性和持续性 SHG。儿科患者需参考年龄相关的 Ig 参考范围，且不同实验室的参考范围存在差异。
- 相关感染：AAAAI 制定了严重和反复感染的定义，如严重感染指需要急诊就诊和 / 或住院、静脉使用抗生素、专门进行抗菌（抗生素、抗病毒、抗真菌）治疗（而非预防）的感染；1 年内≥4 次新的耳部感染、≥2 次严重鼻窦感染、≥2 次肺炎、≥2 次深部感染（包括败血症）等属于反复感染。
- 评估方法
- 一般检查：详细询问病史，包括 SID 潜在病因、感染并发症和相关合并症；进行全面的体格检查，重点关注皮肤和黏膜健康，为后续免疫功能检测提供方向。
- T 细胞 / 联合免疫缺陷检查：对于疑似 T 细胞或联合免疫缺陷的患者，需进行全血细胞计数及分类，评估血细胞减少情况，尤其关注淋巴细胞计数；还可进行 T、B、NK 细胞免疫表型分析，确定减少的淋巴细胞亚群。
- 体液免疫检查：定量检测 IgG、IgA、IgM 水平是评估体液免疫的关键。对于与 SHG 相关疾病（如 CLL、淋巴瘤），在诊断时及使用可能导致 SHG 的药物（如 BCTT、CAR - T 细胞疗法）前后，都应检测 Ig 基线水平。此外，检测血清白蛋白和总蛋白水平有助于发现低蛋白血症，怀疑存在副蛋白血症时，可进行血清蛋白电泳（SPEP）、血清游离轻链（FLC）和尿蛋白电泳（UPEP）检查。更高级的检测包括接种疫苗前后的滴度检测，评估机体对免疫接种的反应能力。
SID 的管理
- 一般原则：治疗的关键是去除免疫缺陷的根本原因，停用可能导致 SID 的药物。同时，采取措施减少感染暴露，如注意手卫生、避免前往人员密集场所、避免接触感染源。对于部分患者，可使用预防性抗生素和进行免疫接种，但严重免疫缺陷患者应避免接种活疫苗。脾切除术后患者对包膜菌感染易感，需接种针对肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌和 b 型流感嗜血杆菌的疫苗。
- 免疫球蛋白替代疗法（IGRT）：IGRT 通过补充健康供体血浆中的多价 IgG 抗体，预防 SHG 患者的感染并发症。由于缺乏统一指南，启动 IGRT 需医生与患者及多学科团队共同决策。针对不同病因的 SHG，IGRT 的使用建议有所不同。例如，BCTT 相关 SHG 可考虑采取疫苗接种、抗生素预防、调整 BCTT 剂量或停药、IGRT 等策略，但这些建议仍需临床研究验证；CD19 靶向 CAR - T 细胞疗法后，对于 IgG 水平 < 4 g/L 的患者，可考虑预防性使用 IGRT；CLL 和 MM 患者，若存在 SHG、严重 / 反复感染或疫苗反应受损，可考虑使用 IGRT，但最佳使用标准和治疗后免疫恢复评估策略仍有待研究。IGRT 有静脉注射（IVIG）和皮下注射（SCIG）两种方式，推荐目标谷 IgG 水平为 7 - 10 g/L，IVIG 通常每 3 - 4 周注射一次，SCIG 常规每周注射 1 - 2 次，促进型 SCIG 每 3 - 4 周注射一次。SCIG 由于给药频率高，IgG 水平更稳定，采血时间要求相对不那么严格。
- 定期重新评估：接受预防性抗生素和 / 或 IGRT 治疗的患者，需定期评估治疗的必要性，判断是否可以尝试停药。停药期间，每月监测 Ig 水平，并定期进行临床评估，以决定是否重新开始治疗。
- 转诊至临床免疫学家：SID 管理较为复杂，临床指南因缺乏高质量数据而存在局限性，且 IEI 可能被 SID 掩盖。因此，建议对疑似或确诊 SID 且可能需要 IGRT 的患者，以及正在接受 IGRT 且可能从停药试验中获益的患者，转诊至临床免疫学家进行多学科评估和管理。
结论
在成年人中，SID 的发病率高于 IEI，且呈逐年上升趋势。由于 SID 病因多样，患者群体异质性大，开展高质量研究以确定最佳管理实践面临诸多挑战。对 SID 患者进行最佳管理，需要临床医生高度警惕，合理运用诊断检测手段，并采取包括临床免疫学在内的多学科协作方法。这不仅有助于提高对 SID 的认识和诊断水平，还能为患者提供更精准、有效的治疗，改善患者的生活质量和预后。
