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为解决全身型幼年特发性关节炎（sJIA）治疗困境，研究人员开展 sJIA 血液分子亚型研究。他们收集多种关节炎患者及健康对照血液转录组数据，发现三个分子亚型。这一成果为 sJIA 精准治疗策略制定提供依据。
在医学领域，全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）犹如一座难以攻克的堡垒，困扰着众多患者及其家庭。sJIA 作为幼年特发性关节炎中最为严重的亚型，不仅伴有慢性关节炎、间歇性高热、皮疹等多样症状，还可能引发巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）等严重并发症。传统治疗手段如非甾体抗炎药（non - steroidal anti - inflammatory drugs，NSAIDs）和糖皮质激素，效果有限。近二十年来，针对白细胞介素（interleukin，IL）-1 和 IL-6 的靶向药物虽显著改善了部分患者的治疗结果，但仍有相当比例的患者对单一生物治疗无反应或疾病持续活动。面对这些难题，研究人员迫切需要深入探索 sJIA 的发病机制，寻找新的治疗靶点和策略。
来自韩国梨花女子大学医学院内科风湿病学系等机构的研究人员，肩负着攻克 sJIA 难题的使命，开展了一项极具意义的研究。他们收集了包括 sJIA、多关节型幼年特发性关节炎（polyarticular JIA，paJIA）、少关节型幼年特发性关节炎（oligoarticular JIA，oaJIA）、附着点炎相关关节炎（enthesitis - related arthritis，ERA）患者以及健康对照的血液转录组数据集。通过一系列复杂而精细的分析方法，如基因表达谱筛选、无监督聚类、基因集富集分析和基于网络的中心性分析等，深入探究 sJIA 的分子特征。最终，研究人员发现了 sJIA 的三个新型分子亚群（C1、C2 和 C3），并详细阐述了它们各自独特的分子特征和对治疗的反应。这一研究成果发表在《Arthritis Research & Therapy》杂志上，为 sJIA 的治疗开辟了新的方向。
研究人员在开展研究时，运用了多个关键技术方法。首先，从 Pubmed 和 Gene Expression Omnibus 数据库收集 JIA 相关基因表达数据集，构建样本队列。然后，使用 R 语言对基因表达数据进行预处理，包括背景校正、标准化和批次效应调整。接着，运用蒙特卡罗参考的共识聚类（Monte Carlo Reference - based Consensus Clustering，M3C）算法进行无监督聚类分析，确定分子亚群。此外，还利用 limma 包筛选差异表达基因（differentially expressed genes，DEGs），借助 Enrichr 软件和基因集富集分析（gene - set enrichment analysis，GSEA）进行功能富集分析。
研究结果如下：
- JIA 相关通路的差异富集：研究人员对 JIA 发病机制相关的生物学过程和信号通路进行整理，并对各 JIA 亚型的基因表达谱与健康对照进行 GSEA 分析。发现多个主要通路在 JIA 亚型中共同激活，但程度有所差异。例如，CSF3（G - CSF）信号传导、FcγR 介导的吞噬作用、中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular trap，NET）形成、中性粒细胞脱颗粒和 IL - 1 信号通路在 sJIA 中普遍激活且高度富集；而 IL - 18 信号通路在 oaJIA 中未富集，B 细胞和 T 细胞受体信号通路以及 Th17 细胞分化在 paJIA 和 oaJIA 中更为富集。
- sJIA 功能分子亚群的鉴定：通过 M3C 算法对 168 例活动期和新发病的 sJIA 患者基因表达谱进行分析，确定了三个最佳聚类亚群 C1（n = 40）、C2（n = 70）和 C3（n = 58）。t - 随机邻域嵌入（t - Stochastic Neighbor Embedding，t - SNE）分析进一步证实了这三个亚群的分离，且各亚群的 Jaccard 相似性分数表明其稳定性较高。
- 三个亚群中 sJIA 相关通路的差异激活：通过比较各亚群与正常对照的基因表达谱，确定了各亚群的 DEGs。功能富集分析显示，中性粒细胞脱颗粒在所有亚群中均为最富集的过程。C1 中巨噬细胞活化和 TLR 相关信号通路较为显著；C2 和 C3 中 I 型干扰素（interferon，IFN）信号通路明显。基因集变异分析（gene - set variation analysis，GSVA）进一步验证了这些通路的差异激活。例如，IL - 1 和 IL - 18 信号通路及炎性小体在 C2 中激活最强，C3 中 IL - 18 信号通路不足，C1 和 C3 中线粒体功能受到抑制，C2 和 C3 中 IFN 刺激基因（interferon - stimulated gene，ISG）得分显著高于 C1。血液转录组模块分析也显示，三个亚群在模块水平具有不同的分子特征。
- 三个亚群中生物标志物的表达：S100 蛋白是 JIA 研究中备受关注的生物标志物。研究发现，S100A8、S100A9 和 S100A12 在活动期 sJIA 中显著差异表达，其中 S100A8 和 S100A9 在 C1 中表达最高，S100A12 在各亚群中表达相当。与 MAS 发展相关的 FSTL - 1 和 TRIM8 在 C1 中的表达显著高于 C2 和 C3。
- IL - 1 抑制剂临床反应的分子特征：对 canakinumab 治疗 sJIA 的血液转录组数据集分析发现，ACR 反应与 IL1B 表达以及 NF - κB 信号通路激活显著相关。治疗后，随着 ACR 反应改善，中性粒细胞脱颗粒、NET 形成等激活的通路受到有效抑制，但 IL - 1 信号通路仅在 ACR100 组中受到抑制。此外，不同亚群对 canakinumab 的治疗反应存在差异，C1 组患者均有 ACR30 以上的反应，而 C2 组和 C3 组分别有 25% 和 16.7% 的患者无反应。
- 疾病模块中关键影响基因的鉴定：利用 metaLINCS 包评估 sJIA 基因表达谱与 LINCS L1000 数据库中扰动特征的相关性，发现糖原合成酶激酶（glycogen synthetase kinase，GSK）抑制剂和 p38 MAPK（也称为 MAPK14）抑制剂可显著对抗 C1 和 C3 亚群的基因表达。计算基因的综合影响值（integrated value of influence，IVI）发现，MAPK14 和 GSK3B 等基因在网络中具有较高影响力，且这些基因在中性粒细胞中高表达。
研究结论和讨论部分指出，中性粒细胞活化和 IL - 1 信号通路激活是 sJIA 三个分子亚群的共同关键过程。各亚群在促炎信号、IFN 特征、IL - 18 信号通路、线粒体功能和 MAS 风险等方面存在差异。C1 亚群炎症性最强，对 canakinumab 反应较好，可能对 TNF 抑制剂或 IL - 6 抑制剂也有良好反应，但存在较高的 MAS 风险；C2 亚群具有独特的强 IL - 1 和 IL - 18 信号；C3 亚群炎症性质适中，IFN 特征上调。此外，研究还发现 GSK3B 和 p38 MAPK 抑制可能是对抗 sJIA 基因表达紊乱的有前景策略，但由于激酶的全局抑制可能带来不良反应，其临床应用仍需进一步研究。
这项研究具有重要意义。它首次全面描绘了 JIA 患者血液的基因表达谱，深入探究了各亚型的致病特征差异。所鉴定的 sJIA 分子亚群和关键治疗靶点，为未来临床试验设计和个性化治疗方案制定提供了重要依据。尽管研究存在一些局限性，如基因表达谱完整性不足、未充分研究分子亚群与临床特征的关联等，但它无疑为 sJIA 的研究和治疗打开了新的大门，引领着科研人员朝着攻克这一疾病的方向不断前进。
