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这篇综述聚焦于射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）。HFpEF 患病率上升且治疗有限，内皮功能障碍是其重要病理因素。文中探讨了 GLP-1R 激动剂对改善内皮功能及 HFpEF 的作用，分析其机制、临床证据及局限，为 HFpEF 治疗提供新方向。
引言
心力衰竭（HF）在美国影响约七百万成年人，其中三分之一到一半是射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者。HFpEF 的患病率呈上升趋势，从 2005 年到 2010 年，其占比从 33% 增至 39%，预计很快将成为 HF 的最常见形式。
目前，HFpEF 的标准治疗包括钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i），如恩格列净和达格列净，这在相关试验中得到了验证。胰高血糖素样肽 1 受体激动剂（GLP1RAs）也逐渐成为一种潜在的治疗方法。虽然一些试验探索了其对射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的影响，但 STEP-HFpEF 试验表明，GLP-1RAs 能通过减轻症状、改善身体机能和降低体重来改善 HFpEF 患者的预后。然而，该试验未明确其作用机制。本研究旨在探究 HFpEF 中内皮功能障碍与 GLP-1RAs 治疗作用之间的联系。
HFpEF 的病因
基于美国的人口研究，目前超过 600 万 20 岁以上的人患有 HF，被诊断为舒张性心力衰竭（HFpEF）的患者约占心力衰竭住院患者的一半。从 2005 年到 2010 年，HFpEF 的患病率增加，在 65 - 69 岁年龄组，发病率从每人每年 3.1 例增加到 80 岁以上年龄组的 14.5 例，且男女患病率均有上升。
HFpEF 的定义包括先前或当前的症状和 / 或体征，以及结构和功能异常，同时存在充血（包括 NPs 水平或放射学、超声迹象，左心室射血分数（LVEF）≥50%，E / E'>15，瓣膜反流或梗阻性损伤，心室肥厚）。
流行病学研究显示，心力衰竭的危险因素发生了变化，从经典的吸烟和高血压导致缺血性心脏病和 HFrEF，转变为老年人群中的病态肥胖、糖尿病和代谢综合征导致 HFpEF。过去十年的研究表明，HFpEF 患者的心肌结构、心肌细胞功能和心肌内信号传导发生了特定改变。新的 HFpEF 发展范式认为，由合并症引起的全身炎症状态是这些心肌结构和功能变化的原因。与 HFpEF 常相关的合并症，如肥胖、糖尿病和高血压，以及相关的代谢变化，会诱导炎症状态，影响心脏代谢、冠状动脉血管损伤和缺血，使研究重点从左心室后负荷过重转向冠状动脉微血管炎症。
内皮功能障碍在 HFpEF 发展中的作用
内皮功能障碍在 HFpEF 的病理生理过程中起着关键作用。它不仅影响冠状动脉血管的内皮细胞，更重要的是影响心肌内毛细血管和心内膜的内皮细胞，这些细胞直接与相邻的心肌细胞相互作用。
实验性心肌梗死后模型表明，心脏和肺血管内皮功能障碍都有助于心力衰竭的发展，但关于 HFpEF 的具体数据有限。高血压和糖尿病等 HFpEF 的关键危险因素，在实验模型中与心内膜和心肌毛细血管内皮异常有关。
利用小鼠模型研究衰老内皮细胞的影响发现，加速衰老的小鼠表现出内皮细胞功能障碍、舒张受损和间质纤维化，进而导致 HFpEF。这与内皮炎症增加有关，分子水平上表现为细胞间黏附分子 1 表达增加和内皮衰老增强。研究中的老年小鼠出现内皮功能障碍、血管僵硬度增加和冠状动脉微循环受损的迹象，这些都是 HFpEF 的特征。
这些内皮异常可能导致压力超负荷肥大时左心室舒张功能受损。此外，冠状动脉内皮通过旁分泌作用影响健康个体和移植后患者的左心室舒张功能。心室和血管系统（包括体循环和肺循环）的联合僵硬度显著促进了 HFpEF 的病理生理过程。
在体循环中，正常肱动脉血压的健康个体出现的内皮功能障碍与中心脉压升高和体动脉僵硬度增加有关，这表明体循环内皮功能障碍可能是系统性高血压及其病理后果（如左心室壁应力增加、肥厚、舒张功能障碍和 HFpEF）发展的主要因素。在肺循环中，内皮功能障碍被确定为实验性心力衰竭中导致肺动脉高压发展的早期事件。
Akiyama 等人的研究强调了内皮功能障碍在 HFpEF 中的预后意义。研究发现，外周内皮功能障碍与未来心血管事件独立相关，为 HFpEF 患者的风险分层提供了额外的临床意义。反应性充血指数（RHI）对 HFpEF 患者预后的影响表明，内皮功能障碍可能不是一个被动发现，而是在 HFpEF 的病理生理过程中发挥着积极和关键的作用。
冠状动脉微血管功能障碍与 HFpEF
理解冠状动脉微血管功能障碍（CMD）与 HFpEF 之间的关系至关重要。2013 年首次提出了 HFpEF 与 CMD 之间的关联，此后多项研究对 HFpEF 患者的 CMD 进行了调查。Sucato 等人发现，HFpEF 患者比非 HFpEF 患者的微循环受累更明显。尸检研究显示，HFpEF 患者冠状动脉微血管稀疏、微观纤维化和肥厚的患病率更高。
HFpEF 患者冠状动脉微血管床对乙酰胆碱的反应减弱，这种血管舒张反应减弱与左心室舒张功能障碍相关。之前已有研究报道了心内膜和心肌之间类似的旁分泌相互作用。最近的研究强调了全身血管舒张反应不足对 HFpEF 患者运动耐量降低的影响。
Rush 等人认为，CMD 在 HFpEF 患者中很常见，但常被忽视，可能是一个治疗靶点。Lin 等人的荟萃分析总结和分析了所有关于 HFpEF 患者 CMD 患病率的研究，发现合并患病率高达 71%。
GLP - 1 激动剂及其心脏保护作用
肠促胰岛素是一种肠道激素，能在进食后以葡萄糖依赖的方式增强胰岛素分泌。研究最多的两种肠促胰岛素，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1），通过主要存在于胰岛 β 细胞上的特定 G 蛋白偶联受体刺激胰岛素释放。这些受体也存在于非胰岛细胞中，在大脑、肝脏、脂肪组织和胃肠道中发挥各种代谢作用。目前有两种主要策略用于增强肠促胰岛素受体信号来治疗 2 型糖尿病：一种是抑制二肽基肽酶 - 4（DPP - 4），该酶会使 GIP 和 GLP - 1 失活；另一种是使用注射型 GLP - 1R 激动剂，模拟人 GLP - 1 或非哺乳动物 GLP - 1R 激动剂。虽然 GIP 和 GLP - 1 增强胰岛素的作用在 25 年前就已被发现，但肠促胰岛素激素的新作用仍在不断涌现。
GLP - 1R 激动剂除了对血糖、肥胖、血脂和血压有代谢作用外，还具有广泛的心脏保护益处。尽管 GLP - 1 受体在心脏组织中的表达有限，但它们通过多种机制增强心肌功能，包括优化冠状动脉血管平滑肌细胞和冠状动脉微血管及外周血管的内皮功能，改善血糖控制，并提供酮体和乳酸等替代能量底物。在血管平滑肌细胞水平，它们能防止血管平滑肌细胞的病理性增殖重塑，从而延缓斑块形成并稳定现有病变。它们还能增强心脏线粒体功能，在缺氧条件下改善预后并减少病理性重塑。
最初在胰岛 β 细胞中发现的 GLP - 1 的 G 蛋白偶联受体（GLP - 1R），也广泛表达于胰腺外组织，包括肺、肾、脑、肠和外周神经系统、淋巴细胞、平滑肌细胞（SMCs）和心房心肌细胞。心脏中 GLP - 1 受体阳性（GLP - 1R +）细胞的具体身份尚不确定。在猴子和人类的免疫组织化学研究中发现，GLP - 1R + 细胞主要存在于窦房结和心房组织中，在右心房中的表达更高。然而，不同的检测方法显示，心脏组织中 GLP - 1R 的定位不一致。虽然小鼠模型表明心房有 GLP - 1R 表达，但在人类中，表达 GLP - 1R 的具体心脏细胞类型仍未确定。
GLP - 1 激动剂在管理 HFpEF 合并症中的作用
射血分数保留的心力衰竭中的肝脏疾病
心力衰竭（HF）与肝脏疾病之间存在双向相互作用，相互加重病情。HF 可通过血流动力学变化，如肝淤血和低灌注，导致肝脏并发症，如充血性肝病和缺血性肝损伤。相反，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，也称为非酒精性脂肪性肝病，NAFLD）等肝脏疾病，由于全身炎症、氧化应激和代谢紊乱，会增加 HF 的风险。
MASLD 通过多种相互关联的机制促进 HFpEF 的发展。肝脏和心外膜的异位脂肪沉积会引发炎症，破坏心肌能量代谢，促进纤维化，导致心脏功能障碍和舒张功能受损。肝脏胰岛素抵抗通过损害脂质和葡萄糖代谢，加剧心血管风险，导致致动脉粥样硬化性血脂异常、血管炎症和内皮功能障碍。MASLD 中由脂肪变性和坏死性炎症变化驱动的全身炎症激活了 Toll 样受体（TLR）和核因子 - κB（NF - κB）等通路，导致心脏和血管组织损伤。肝脏和心肌的平行纤维化增加了心室僵硬度和舒张功能障碍，而西方饮食引起的肠道菌群失调加剧了全身炎症和内毒素血症，进一步恶化了心脏和肝脏功能。此外，遗传因素，如 TM6SF2 变异，会加剧肝脏纤维化和血脂异常，增加心血管易感性。这些机制共同建立了 MASLD 与舒张功能障碍、心律失常和 HFpEF 风险增加之间的联系。在一项动物研究中，使用不同年龄组的小鼠模型诱导非酒精性脂肪性肝炎（NASH），发现 NASH 对心脏功能有年龄依赖性影响。NASH 导致所有小鼠出现肝肿大、纤维化和炎症，老年小鼠的心脏重量、左心室容积增加，出现轻微的收缩和舒张功能障碍，表明 NASH 会加重与年龄相关的心脏功能障碍。
先前的荟萃分析发现，GLP - 1 激动剂可改善 NAFLD 患者的肝脏参数。多项研究表明，MAFLD 患者发生心力衰竭（HF）的风险比无 MAFLD 的患者更高，即使在没有传统心血管疾病（CVD）风险因素的情况下，这种关联仍然存在，表明 MAFLD 与新发 HF 的风险之间存在直接关系。
GLP - 1 受体激动剂（GLP - 1RAs）在这种相互作用中具有治疗潜力。GLP - 1RAs 可改善葡萄糖稳态，减少肝脏脂肪，减轻肝脏炎症，有助于减缓肝纤维化的进展，降低心血管风险。此外，它们还可通过调节全身炎症和改善代谢状况间接有益于 HF。在一项研究中，GLP - 1RAs 对 2 型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的肝纤维化有一定的减缓作用。另一项研究表明，GLP - 1RA 的使用与非肝硬化患者肝硬化进展风险降低、并发症减少和死亡率降低相关。
无论是否存在 2 型糖尿病和其他相关的心脏代谢风险因素，NAFLD 与新发心力衰竭风险增加之间都存在显著关联。风险程度随 NAFLD 肝脏疾病的严重程度增加而上升，尤其是在纤维化程度较高的阶段。
GLP - 1 受体激动剂（GLP - 1RAs）可改善血糖控制，延缓胃排空，促进体重减轻，使其成为治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的有吸引力的治疗选择，特别是对于同时患有糖尿病和肥胖症的患者。
利拉鲁肽等 GLP - 1 受体激动剂在治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）方面显示出前景，尤其是对于 2 型糖尿病（T2DM）和肥胖症患者。临床试验表明，利拉鲁肽可减少肝脏脂肪，改善肝功能，降低炎症标志物，尽管其对心外膜脂肪组织（EAT）的影响不一致。GLP - 1 受体激动剂还具有心血管和抗炎益处，可能降低射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的风险。然而，需要进一步研究以充分了解其作用，特别是对 EAT 和 HFpEF 的影响。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验表明，利拉鲁肽可改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH），且不会加重纤维化，还可改善脂肪变性和肝细胞气球样变评分。此外，利拉鲁肽和艾塞那肽已被证明可减少躯干脂肪含量，特别是在与 NAFLD 和心血管疾病（CVD）风险相关的腹部区域。一项为期 12 个月的干预研究表明，司美格鲁肽无论是口服还是皮下注射，对体重、胰岛素抵抗、肝功能、血脂谱和肝脂肪变性都有有益影响，还可显著改善纤维化标志物，支持司美格鲁肽在 2 型糖尿病和肥胖症的 NAFLD 患者中更广泛的临床应用潜力。但仍需要更大样本量的随机试验，包括有和没有糖尿病的 NAFLD 患者，并纳入积极对照组，以确认这些发现。
射血分数保留的心力衰竭中的慢性肾脏疾病
在 SUSTAIN 6 和 LEADER 试验的汇总分析中，司美格鲁肽和利拉鲁肽与安慰剂相比，在中位随访期分别为 2.1 年和 3.8 年时，显示出显著的肾脏益处。两种药物在两年内使白蛋白尿降低了 24%，其中司美格鲁肽 1.0mg 的降低幅度最大，达到 33%。此外，司美格鲁肽每年可使估计肾小球滤过率（eGFR）下降速度减慢 0.87mL/min/1.73m2，利拉鲁肽每年减慢 0.26mL/min/1.73m2。这些效果在基线 eGFR 低于 60mL/min/1.73m2 的患者中更为明显。两种药物还显著降低了 eGFR 持续降低 40% 和 50% 的风险，在降低 30% 和 57% 的风险方面也显示出类似趋势。在基线 eGFR 在 30 - <60mL/min/1.73m2 的患者中，所有阈值下 eGFR 持续降低的可能性进一步降低，风险降低幅度在 29% - 46% 之间。
今年早些时候发表的 “每周一次评估司美格鲁肽对肾功能的影响”（FLOW）试验，是首个专门研究 GLP - 1 受体激动剂对肾脏结局影响的试验。同样，“司美格鲁肽对超重或肥胖人群心血管结局的影响”（SELECT）试验表明，在超重或肥胖人群中，司美格鲁肽显著降低了心血管事件风险，随后的分析也涉及了预先设定的肾脏终点。这些研究为在有慢性肾脏疾病风险或已患慢性肾脏疾病的人群中使用 GLP - 1 受体激动剂保护肾脏和心血管提供了有价值的新证据。
FLOW 试验表明，GLP - 1 受体激动剂（GLP1RA）治疗对 2 型糖尿病和慢性肾脏疾病（CKD）患者具有明显的肾脏和心血管保护作用，还突出了显著的减肥益处，这对超重或肥胖的 CKD 患者尤为重要。虽然该试验显示与 SGLT2 抑制剂（SGLT2i）或非奈利酮联合使用可能有额外益处，但缺乏确凿证据。该试验的局限性包括纳入标准有限（eGFR 范围为 20 - 75mL/min/1.73m2 和白蛋白尿要求），这限制了其对 eGFR 更高或更低以及 eGFR 正常但无白蛋白尿患者的适用性。这些发现使 GLP - 1RAs 成为糖尿病肾脏保护治疗的潜在第四大支柱，与肾素 - 血管紧张素系统抑制剂（RASi）、SGLT2i 和非奈利酮并列，表明应转向快速启动联合治疗以实现最大程度的肾脏保护。
SELECT 试验首次证明了 GLP - 1RA 治疗对非糖尿病患者的肾脏保护作用，尽管这是一个预先设定的次要终点。它显示出对 CKD 患者的潜在益处，特别是那些超重或肥胖的患者。然而，该试验的事件发生率较低，且依赖血清肌酐评估 eGFR，这可能受肌肉质量变化的影响，限制了结论的可靠性。尽管存在这些局限性，研究结果支持推荐 GLP - 1RAs 用于促进肥胖的 CKD 患者减肥并改善预后，即使没有糖尿病。
FLOW 和 SELECT 试验共同强调了 GLP - 1RAs 通过影响肥胖、心血管疾病和肾脏健康来应对 CKD 多 orbidity 的潜力，为改善 CKD 患者的整体健康提供了有前景的新方法。还需要进一步的研究和经济评估，以优化联合治疗策略，在满足个体患者需求的同时最大化成本效益。
新兴的双激动剂，如 survodutide 和 cotadutide，它们针对 GLP - 1 和胰高血糖素受体，正在探索用于治疗代谢相关脂肪性肝病，也可能用于解决与内脏肥胖相关的 CKD 关键因素 —— 脂肪肾。
射血分数保留的心力衰竭中的慢性肺部疾病
在一项全国性队列研究中，与非 GLP - 1RAs 相比，GLP - 1RAs 与 2 型糖尿病（T2D）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的心肺并发症风险降低和全因死亡率降低相关。GLP - 1RAs 可能为 COPD 患者管理糖尿病提供有益的方法。还有其他证据支持 GLP - 1 激动剂在减少呼吸系统疾病急性加重方面的作用。
GLP - 1RAs 可有效缓解 COPD 患者的临床症状，改善气流受限，减轻气道损伤、纤维化和重塑，缩短住院时间，降低经济负担，降低 COPD 相关并发症<
