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为解决从中药中寻找治疗肥厚性瘢痕的双靶点先导化合物的问题，研究人员开展从中药大黄（Rhei Radix et Rhizoma）中筛选同时作用于 AT1R 和 AT2R 的生物活性化合物的研究。结果发现芦荟大黄素和大黄素可改善瘢痕，该研究为筛选多靶点生物活性化合物提供了新策略。
在皮肤受伤愈合的过程中，有一种让人头疼的问题 —— 肥厚性瘢痕。它是一种纤维增生性硬化疾病，每年都有超过一亿人的生活质量因此受到严重影响。目前的治疗手段，像病灶内注射皮质类固醇和激光治疗等，都不太理想，这是因为肥厚性瘢痕的发病机制极为复杂。近年来的研究发现，血管紧张素 II 1 型受体（AT
1R）的拮抗剂和 2 型受体（AT
2R）的激动剂能够缓解肥厚性瘢痕，这让寻找同时作用于这两个受体的药物成为了新的研究方向。同时，中药在治疗肥厚性瘢痕方面有着悠久的历史，为寻找新的生物活性化合物提供了资源。但从中药中研发新药困难重重，因为中药通常是多种成分混合，且以往从中药中寻找生物活性物质的方法多局限于单靶点干预，治疗效果欠佳，还容易产生毒副作用。所以，迫切需要一种新的方法来筛选具有协同效应的多靶点药物。
西北大学的研究人员为了解决这些问题，开展了一项重要研究。他们从历史上用于治疗肥厚性瘢痕的中药大黄（Rhei Radix et Rhizoma）入手，试图创建一种筛选双靶点生物活性化合物的策略。研究结果意义重大，该研究为从中药中筛选多靶点生物活性化合物提供了一种通用策略，芦荟大黄素和大黄素有望成为治疗肥厚性瘢痕的双靶点候选药物。相关研究成果发表在了《Chinese Medicine》上。
研究人员为开展此项研究，用到了以下几个主要关键技术方法：首先，利用卤代烷脱卤酶（Halo-tag）作为融合标签，在大肠杆菌（E. coli）系统中表达 Halo-tagged AT1R 和 AT2R，并将其固定在硅胶表面；其次，运用高效液相色谱（HPLC）和 HPLC - 串联质谱技术筛选和鉴定大黄提取物中的生物活性化合物；最后，通过细胞实验和动物实验评估化合物的生物活性和治疗效果，动物实验使用了新西兰白兔构建肥厚性瘢痕模型。
下面来具体看看研究结果：
- 固定化 AT1R 和 AT2R 的制备与表征：在大肠杆菌系统中成功表达了可溶性的 AT1R 和 AT2R，并将其固定在硅胶表面。通过 X 射线光电子能谱（XPS）、免疫荧光技术和配体 - 受体相互作用分析等方法，证实了固定化受体的成功制备以及其具有良好的结合特异性和与配体相互作用的能力。
- 芦荟大黄素和大黄素是结合 AT1R 和 AT2R 的双靶点化合物：利用固定化的 AT1R 和 AT2R，从大黄中筛选出芦荟大黄素和大黄素，它们在两个受体柱上均有明显保留，且与受体的结合亲和力通过前沿分析法得到评估，其与 AT2R 的结合常数接近高特异性配体，有成为治疗肥厚性瘢痕新药的潜力。
- 芦荟大黄素和大黄素通过 AT1R 和 AT2R 途径在体外展现抗肥厚性瘢痕活性：在体外实验中，用芦荟大黄素和大黄素处理血管紧张素 II（Ang II）诱导的人皮肤成纤维细胞（HSF），发现它们能降低 AT1R 表达，减少纤维化相关蛋白如转化生长因子 -β1（TGF-β1）、组织金属蛋白酶抑制剂 - 1（TIMP-1）和胶原蛋白 I/III 的表达，同时增加基质金属蛋白酶 - 1（MMP-1）的表达，抑制纤维化途径；还能增加 AT2R 表达，减少白细胞介素 - 6（IL-6）产生，通过炎症途径发挥抗瘢痕作用。
- 芦荟大黄素和大黄素在体内调节 AT1R 和 AT2R 途径：在兔耳瘢痕模型中，与模型组相比，用芦荟大黄素、大黄素和缬沙坦处理的瘢痕组形态明显改善，瘢痕颜色、厚度和质地更接近正常皮肤。进一步研究发现，这两种化合物能下调 AT1R 表达，阻断其功能，同时刺激 AT2R 功能，调节下游纤维化和炎症相关蛋白的表达，证明了它们在体内治疗肥厚性瘢痕的可行性。
研究结论表明，芦荟大黄素和大黄素通过调节 AT1R 和 AT2R 信号通路，具有成为抗肥厚性瘢痕双靶点候选药物的潜力。并且，利用固定化受体按顺序筛选生物活性化合物的方法，适用于从中药等复杂基质中筛选双靶点生物活性化合物。在讨论部分，研究人员指出，兔耳瘢痕模型是研究肥厚性瘢痕病理过程的理想模型，因为它能更好地观察瘢痕的多个特征。AT1R 和 AT2R 在瘢痕形成过程中发挥着不同作用，抑制 AT1R 途径同时刺激 AT2R 信号的化合物对治疗肥厚性瘢痕具有重要意义。该研究首次从大黄这种复杂中药基质中筛选出双靶点活性成分，为中药治疗肥厚性瘢痕提供了科学依据，也为从复杂基质中筛选多靶点化合物治疗其他疾病提供了新的思路和方法，在生命科学和健康医学领域具有重要的理论和实践价值。
