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这篇综述聚焦重症患者，详细阐述了呼吸道黏液的生理学、病理生理学机制，分析了黏液溶解剂（如高渗盐水、N - 乙酰半胱氨酸（NAC）等）的作用机制、疗效及局限，探讨个性化治疗方向，为临床治疗提供了全面的理论依据。
引言
黏液作为人体上皮组织分泌的特殊流体，在抵御病原体、润滑气道和湿润空气等方面发挥着关键作用。然而，在重症监护病房（ICU）中，机械通气、感染等多种因素会导致黏液功能障碍，引发一系列严重问题，如通气困难、感染风险增加等。黏液溶解剂常用于改善黏液状况，但目前其使用缺乏充分的循证依据。本综述旨在深入探讨重症患者黏液的生理学与病理生理学，评估黏液溶解剂的应用效果，并展望个性化治疗的前景。
呼吸黏液的生理学
从鼻腔到肺泡，呼吸道上皮呈现出复杂的形态变化，其中分泌细胞和纤毛细胞共同参与黏液的产生与运输。黏液主要由水（约 98%）、盐（1%）和黏蛋白糖蛋白（0.3%）等组成，黏蛋白是黏液的关键成分。黏蛋白由 17 种 MUC 基因编码，其中 MUC5AC 和 MUC5B 在人体呼吸道中占主导地位。MUC5B 持续表达，而 MUC5AC 可被病原体、炎症介质等诱导表达。
在气道中，黏液形成 “凝胶刷” 结构，靠近上皮细胞的是纤毛周围层（“刷”），纤毛在此与较稀薄的液体相互作用，调节黏液运动；上方较厚的 “凝胶” 层则负责捕获病原体。上皮表面的多种离子通道，如囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）、钙激活氯离子通道和钠离子通道等，通过渗透作用调节纤毛周围层和凝胶层的水含量。在正常通气过程中，气道上皮细胞受到的周期性压力变化会诱导钙依赖的 ATP 和 MUC5AC 分泌，进而促进黏液运动。
黏液通过黏纤清除机制从下呼吸道运输到咽部，随后被排出或吞咽。纤毛细胞广泛分布于终末细支气管，其纤毛以每秒 12 - 15 次的频率摆动，推动黏液以约每分钟 1 毫米的速度移动。
重症患者黏液的病理生理学
重症患者黏液功能障碍的原因较为复杂，涉及原发疾病和 ICU 治疗措施等多方面因素。在机械通气过程中，气道黏液会发生显著变化。研究发现，急性肺损伤的插管患者支气管肺泡灌洗液中 MUC5AC 糖蛋白含量大幅增加，这可能是由于机械牵张和促炎介质通过核因子 κB（NF - κB）通路诱导 MUC5AC 表达上调。在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者中，尤其是由 SARS - CoV - 2 感染引发的 ARDS，病毒可通过与血管紧张素受体结合，激活 NF - κB 通路，导致黏液分泌异常增加。
此外，机械通气还会影响黏液纤毛清除功能。有研究表明，正压通气可能使黏液流向较低气道，且重症患者即使未接受机械通气，其黏液纤毛清除功能也可能受损。高氧环境同样对黏液产生不利影响，会缩短纤毛长度，降低运动蛋白活性，导致线粒体功能障碍，进而影响黏液纤毛清除功能。长期机械通气还会引发细胞变化，如杯状细胞增生 / 化生、膜结合 MUC1 表达增加等，这些变化会进一步加重黏液功能障碍，增加肺部纤维化风险。
黏液样本采集与分析技术
准确采集和分析黏液样本对于了解重症患者黏液纤毛病理生理学机制至关重要。目前，黏液样本采集技术主要分为体外和体内（或体外）技术。体外模型利用培养的支气管上皮细胞，虽有助于研究不同实验条件下黏蛋白的分泌、采样和分析，但无法完全模拟人体环境。体内或体外采样则可在临床环境中直接评估黏液，包括诱导 / 自发咳痰、气管内采样、支气管镜检查 / 支气管肺泡灌洗（BAL）等方法，但这些方法各有优缺点，如咳痰样本易受唾液污染，气管内采样和支气管镜检查具有侵入性等。
样本采集后，需进行处理以降低黏液黏度，常用的处理方法包括使用二硫苏糖醇（DTT）等液化剂或机械溶解。黏液分析可在宏观、细胞和分子水平进行。宏观分析包括对黏液的定性描述和固体浓度测量等；细胞分析通过细胞学和微生物学方法，了解黏液的细胞环境，如细胞计数可帮助去除污染样本，表征细胞差异计数，有助于分析肺部炎症；分子分析主要研究基因表达和蛋白质含量，如通过核酸扩增试验、酶联免疫吸附试验（ELISA）、蛋白质印迹法（Western blot）和质谱等技术，鉴定病原体、黏蛋白等分子。此外，流变学分析可测量黏液的物理行为和流动特性，对研究黏液清除机制、评估疾病进展和制定治疗方案具有重要意义。
湿化对黏液的影响
控制吸入气体的湿化是黏液纤毛运输系统的重要组成部分。若湿化不足，气道上皮和黏膜层会干燥，导致黏液纤毛运输功能受损、气道阻力增加，增加机会性感染风险；而湿化过度则会加重黏液纤毛运输负担，甚至导致肺不张。
美国呼吸护理协会推荐对所有机械通气患者进行湿化，可采用主动湿化（如加热水罐湿化）或被动湿化（如使用热湿交换器（HME））。主动湿化通过加热水蒸发增加水蒸气，独立于患者生理状态；被动湿化则利用吸湿膜在呼气时捕获水蒸气，吸气时再释放。HME 虽成本低、使用方便，但在 ICU 环境中存在一些局限性，如分钟通气量大于 10L/min、温度控制低于 32°C 时效果不佳，且易出现漏气和分泌物堵塞等问题。因此，ICU 中通常采用主动湿化，尤其是对于需要长期机械通气或分泌物较多的患者。目前，英国胸科学会（BTS）指南不支持在低流量吸氧（面罩 / 鼻导管）或无创通气治疗中常规使用持续湿化。
黏液溶解剂
- 高渗盐水：高渗盐水（HTS）的渗透压高于生理盐水，常用浓度为 3 - 7% NaCl。其作用机制包括破坏黏液中的离子键，减少蛋白质交联和缠结，降低黏液黏度；通过渗透作用增加气道表面液体（ASL）高度，改善黏液纤毛功能；触发咳嗽反射，促进黏液清除；还可使 DNA 与黏蛋白解离，刺激天然蛋白水解酶，降低黏液密度，保护 ASL 免受氧化损伤，抑制微生物生物膜形成。高渗盐水在成人中安全性较好，但可能引起气道刺激，导致咳嗽、声音嘶哑和支气管痉挛，因此对于有支气管痉挛倾向的患者需谨慎使用，通常在使用前会先给予吸入性支气管扩张剂。目前，高渗盐水在儿童中的应用证据有限。在临床研究中，高渗盐水在慢性疾病（如囊性纤维化（CF））中可加速黏液排出，改善气流和肺功能，但在重症患者中的应用效果存在争议。
- N - 乙酰半胱氨酸（NAC）/ 羧甲司坦：NAC 是一种经典的黏液溶解剂，通过取代黏蛋白聚合物中的二硫键，破坏其三维结构，降低黏液黏度和弹性。NAC 可口服、雾化或静脉给药，雾化给药能迅速在局部黏膜发挥作用。然而，NAC 也存在一些副作用，如恶心、过敏反应（约 18% 的患者会出现过敏样反应，导致急性支气管痉挛、血管性水肿和低血压）等。目前，支持雾化 NAC 使用的证据不足，多项研究表明其在改善黏液排出、黏度、氧合或降低死亡率方面效果不显著。
羧甲司坦是一种黏液调节剂，口服后可通过刺激唾液酸转移酶，恢复唾液酸黏蛋白和富半胱氨酸黏蛋白之间的平衡，调节支气管黏液的黏弹性。此外，它还具有抗氧化和抗炎作用，可减少细胞损伤。羧甲司坦被英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）推荐用于 COPD 患者的长期治疗，能减少急性发作频率，改善生活质量，但在机械通气的重症患者中的研究较少。目前，一项名为 Mucoactives in Acute Respiratory failure: Carbocisteine and Hypertonic saline（MARCH）的试验正在研究羧甲司坦对重症 / 机械通气患者黏液水化和清除的影响。3. 肝素：肝素是一种内源性糖胺聚糖，除了具有抗凝作用外，还具有抑制细胞生长、调节蛋白酶、减轻炎症和支气管痉挛等多种功能。雾化未分级肝素可通过面罩或直接经气管插管给药。在临床研究中，雾化肝素对重症患者的疗效存在差异。一些研究表明，雾化肝素可增加机械通气患者的无呼吸机天数，降低 ARDS 发生率，改善 60 天生存率；在 COVID - 19 患者中，肝素可减轻弥漫性肺泡损伤和微血栓形成。然而，肝素也存在一定风险，如禁用于有活动性或近期出血史（尤其是肺出血）或肝素诱导的血小板减少症患者。目前，仍需大规模随机对照试验来评估肝素在重症机械通气患者中的预防和治疗效果。4. 重组人脱氧核糖核酸酶（rhDNase）/ Dornase alfa：炎症细胞（尤其是中性粒细胞）裂解会释放高度聚合的脱氧核糖核酸（DNA），增加黏液黏度和黏附性。Dornase alfa 可通过降解细胞外 DNA，降低黏液黏度，将黏稠的黏液转化为液体。它通常通过喷射雾化器经面罩或直接经气管插管给药，标准成人剂量为 2500 IU（2.5 mg），每日一次，目前仅被批准用于 CF 患者。Dornase alfa 耐受性较好，常见副作用包括喉咙痛、声音嘶哑、结膜炎和发热等。目前，关于 Dornase alfa 在其他疾病（如哮喘、ARDS）中的应用研究较少，在 SARS - CoV - 2 感染患者中的疗效仍需进一步评估。5. 氨溴索：氨溴索具有黏液溶解、促分泌、抗氧化、抗炎和抗菌等多种特性。它可刺激 II 型肺泡上皮细胞合成和分泌表面活性物质，增加纤毛摆动频率，促进黏液清除。氨溴索副作用较少，主要为轻度胃肠道不适。在动物模型和一些临床研究中，氨溴索在多种急性和慢性呼吸道疾病中显示出一定的疗效，如在肺癌患者和急性肺损伤 / ARDS 患者中，可减少术后并发症，改善氧合，缩短机械通气时间。但目前氨溴索在英国未获许可，临床应用受限。6. 支气管扩张剂：支气管扩张剂（如沙丁胺醇、异丙托溴铵和磷酸二酯酶抑制剂等）常用于治疗阻塞性气道疾病，如哮喘和 COPD。部分支气管扩张剂（如 β - 肾上腺素能激动剂）具有一定的黏液动力学特性，可增加纤毛摆动频率，促进黏液清除，但在重症患者中的应用证据有限。此外，重症患者的纤毛功能可能受损，影响支气管扩张剂的黏液清除效果。因此，在急性疾病中，除慢性阻塞性呼吸道疾病外，支气管扩张剂主要用于其原本的支气管扩张作用。
未来展望
目前，黏液溶解剂的选择主要基于临床经验、黏液外观、患者耐受性和当地指南等，缺乏精准的指导依据。未来，黏液溶解治疗将朝着个性化方向发展。随着快速流变仪的出现和多组学数据分析技术的发展，结合人工智能，有望根据患者的黏液表型，为其选择最合适的黏液溶解剂。例如，通过对黏液成分的分析，结合患者的感染情况、炎症反应类型、遗传因素等，实现精准治疗，提高治疗效果，改善患者预后。
结论
机械通气和重症疾病会显著改变黏液的生理学特性，导致黏液功能障碍，影响患者预后。虽然目前有多种黏液溶解剂可供使用，但在重症监护环境中，其应用证据有限，多为低质量研究。未来需要开展更多详细的机制研究，明确黏液的特异性特征，为个性化治疗提供依据，以改善重症患者的临床结局。
