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为探究棕榈酰化在阿尔茨海默病（AD）发病机制中的作用，研究人员通过检索 GEO 数据库获取 AD 数据集，运用 WGCNA、随机森林等多种算法，筛选出关键基因 ZDHHC22。其在 AD 诊断有一定潜力，还与免疫细胞浸润相关，为 AD 研究提供新方向。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种常见的神经退行性疾病，在老年痴呆病例中占比约 60% - 70%。随着全球老龄化加剧，预计到 2050 年，全球 AD 患者将超 1.5 亿。目前，AD 病因尚未完全明确，有效治疗手段有限，现有药物仅能缓解症状，无法阻止或延缓疾病进展。因此，探索 AD 发病机制、寻找新的治疗靶点成为科研重点。
为深入了解棕榈酰化（一种将饱和脂肪酸棕榈酸共价连接到靶蛋白半胱氨酸残基上的翻译后修饰，影响蛋白稳定性、定位和相互作用等）在 AD 中的作用，来自杭州市建德市第一人民医院神经内科、山东第一医科大学附属中心医院心内科以及大连医科大学研究生院的研究人员开展了相关研究。研究成果发表在《European Journal of Medical Research》上。
研究人员采用多种生物信息学分析方法，包括最小绝对收缩和选择算子（Least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归、随机森林、支持向量机（Support Vector Machine，SVM）和加权基因共表达网络分析（Weighted gene co-expression network analysis，WGCNA）等，从 AD 相关基因表达数据集中筛选差异表达的棕榈酰化相关关键酶，以探究这些酶在 AD 发病机制中的作用，为 AD 治疗提供新方向。
棕榈酰化相关基因（PRGs）的筛选
研究人员从 GEO 数据库检索 AD 相关基因表达数据集，依据特定标准选择 GSE5281 和 GSE29378 数据集。利用 R 软件及 “limma” 包，以 p<0.05 且 | log?FC|>0.5 为标准，确定差异表达基因（Differentially expressed gene，DEG）。从 30 个已选棕榈酰化相关关键酶中，筛选出 17 个差异表达的棕榈酰化相关基因（DPRGs），其中 7 个基因（如 LYPLA1）表达上调，10 个基因（如 ZDHHC3）表达下调。
关键基因 ZDHHC22 的确定
运用 WGCNA 将基因分为 12 个模块，发现红色模块与 AD 表型相关性最强，包含 574 个基因。通过 LASSO 回归分析筛选出 13 个基因，SVM - 递归特征消除（Support vector machine–recursive feature elimination，SVM–RFE）分析筛选出 9 个基因，随机森林算法筛选出 17 个基因。取三种机器学习算法筛选结果的交集，得到 8 个 DPRGs，最终确定 ZDHHC22 为关键棕榈酰化相关基因（Key palmitoylation-related gene，KPRG）。
ZDHHC22 的诊断性能评估
通过受试者工作特征（Receiver operating characteristic，ROC）曲线分析评估 ZDHHC22 在 AD 诊断模型中的敏感性和特异性，其曲线下面积（Area under the curve，AUC）值为 0.659，表明具有一定诊断潜力，但单独作为诊断生物标志物的敏感性和特异性有限。
ZDHHC22 的富集通路分析
基因集富集分析（Gene set enrichment analysis，GSEA）显示 ZDHHC22 与剪接体、核糖体和脂肪酸代谢等通路密切相关。基因集变异分析（Gene set variation analysis，GSVA）进一步表明其与神经节苷脂生物合成、错配修复和丙酸代谢等通路显著相关。
ZDHHC22 与免疫细胞的相关性分析
利用 CIBERSORT 算法分析 AD 患者组织中 22 种浸润免疫细胞的比例，通过 Pearson 相关性分析发现 ZDHHC22 表达与多种免疫细胞类型显著相关。高表达 ZDHHC22 与幼稚 B 细胞、CD8? T 细胞和 M1 巨噬细胞浸润增加有关，而与静息树突状细胞和静息记忆 CD4? T 细胞浸润减少有关，提示其在免疫调节中起关键作用。
ZDHHC22 的 ceRNA 网络构建
借助 TargetScan、miRDB 和 miRanda 等工具预测靶向 ZDHHC22 的潜在微小 RNA（MicroRNA，miRNA）和长链非编码 RNA（Long non-coding RNA，lncRNA），构建以 ZDHHC22 为核心的 lncRNA–miRNA–mRNA 竞争性内源性 RNA（Competing endogenous RNA，ceRNA）网络，该网络可能在 AD 多层基因调控中发挥重要作用。
研究首次运用生物信息学方法，确定 ZDHHC22 是 AD 中的关键棕榈酰化相关基因，突出其在疾病诊断和免疫调节中的潜在作用。ZDHHC22 的调控网络为理解 AD 分子机制提供新视角，为未来靶向治疗策略奠定基础。不过，该研究存在一定局限性，ZDHHC22 的 AUC 值较低，单独诊断效果有限；研究依赖公共数据集，可能存在偏差；缺乏实验验证。后续研究应进行功能验证，如在神经元模型中对 ZDHHC22 进行敲低或过表达研究，以明确其作用，确认其作为治疗靶点或诊断生物标志物的潜力，推动 AD 临床应用研究。
