综述：脂质体和脂质纳米颗粒在癌症治疗中的应用：当前进展与展望

这篇综述系统阐述了脂质体（Liposomes）和脂质纳米颗粒（LNPs）在癌症治疗中的前沿应用，重点分析了靶向递送策略（如配体-受体结合、抗体修饰）、刺激响应性释放（pH/氧化还原/酶响应）及联合疗法设计。文章详述了其在化疗药物递送、核酸（siRNA/mRNA）输送和肿瘤疫苗开发中的突破性进展，同时指出蛋白冠（PC）形成和临床转化障碍等关键挑战，为下一代智能纳米药物研发提供了重要参考。

　　

脂质体和脂质纳米颗粒在癌症治疗中的革命性进展

背景

癌症作为全球健康重大威胁，2020年新增病例超1900万例。传统化疗因非特异性分布导致骨髓抑制等严重副作用，而基于脂质的纳米递送系统（LBDDS）通过增强渗透滞留（EPR）效应显著改善药物靶向性。脂质体由磷脂双分子层构成，可同时负载亲水性（内核）和疏水性（膜层）药物，其尺寸从单层小囊泡（SUV<100nm）到多层囊泡（MLV）不等。首个FDA批准的脂质体药物Doxil^?（1995年）通过聚乙二醇（PEG）修饰延长循环半衰期，成为癌症纳米药物的里程碑。

靶向递送策略创新

被动靶向依赖肿瘤组织特有的EPR效应，但存在显著的个体异质性。主动靶向通过表面修饰实现精准导航：

• 配体导向：转铁蛋白受体（TfR）靶向系统在胶质母细胞瘤（GBM）中穿透血脑屏障（BBB），叶酸受体（FR）修饰的pH敏感脂质体在非小细胞肺癌（NSCLC）中实现M2巨噬细胞双重靶向
• 抗体工程：抗EGFR抗体片段（Fab'）修饰的免疫脂质体在肝癌模型显示高效siRNA沉默效率，PD-L1抗体片段使黑色素瘤模型IC₅₀降低30倍
• 核酸适配体：AS1411适配体靶向核仁素，在黑色素瘤中实现BRAF基因特异性沉默

刺激响应性智能释放

肿瘤微环境（TME）的特殊理化性质催生多重响应系统：

• pH响应：二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE）在酸性TME中膜结构不稳定，MnO₂包裹系统实现谷胱甘肽（GSH）触发释放
• 酶响应：基质金属蛋白酶（MMP-9）敏感肽段在乳腺癌中协调阿霉素（DOX）与免疫佐剂CPG的时空释放
• 光热调控：金纳米簇修饰的HER2靶向脂质体在近红外（NIR）照射下实现热控释药，兼具光热治疗（PTT）功能

核酸递送与疫苗突破

脂质纳米颗粒（LNPs）凭借可电离脂质的pH响应特性，成为基因药物首选载体：

• siRNA治疗：靶向LINC01257 lncRNA的LNP在急性髓系白血病（AML）中显著抑制致癌基因表达
• mRNA疫苗：TLR4激动剂修饰的LNP通过树突细胞（DC）激活，在胃肠道癌临床试验中诱导突变特异性T细胞反应
• 器官靶向：选择性器官靶向（SORT）分子使CRISPR-Cas9系统在肺/脾特异性富集

临床转化挑战

蛋白冠（PC）的形成显著影响纳米颗粒命运：血清中高丰度蛋白（如IgM）会遮蔽叶酸靶向位点，导致肝脏误捕。应对策略包括：

• 表面工程：两性离子聚合物替代PEG减少免疫原性
• 人工智能预测：机器学习模型可提前预判PC组成与清除途径
• 标准化评估：质谱技术建立PC分析金标准

未来展望

尽管存在大规模生产质控等产业瓶颈，LBDDS在联合疗法（如化疗-免疫协同）、基因编辑（如CRISPR-LNP）等方向潜力巨大。突破PC屏障、开发仿生递送系统将成为下一代纳米药物的关键战场。