美国芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（AADCd）患者健康状态效用值评估：基于时间权衡法的疾病负担量化研究

为解决AADCd疾病负担被低估的问题，研究人员通过修订健康状态情景描述（vignettes），采用复合时间权衡法（TTO）对美国公众进行访谈，首次获得涵盖"卧床/无运动功能"（-0.258）至"辅助行走"（0.796）的效用值范围，并量化饲管使用带来的0.07效用损失，为基因治疗药物eladocagene exuparvovec的卫生技术评估提供关键参数。

　　

芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（AADCd）是一种让患儿从婴儿期就开始承受痛苦的罕见神经代谢疾病。这些孩子不仅面临运动功能障碍和发育迟缓的折磨，还需要终身护理，生活质量受到严重影响。更令人担忧的是，当前对该疾病健康相关生活质量（HRQoL）和健康状态效用值（HSUs）的评估可能存在严重低估。随着首个疾病修饰疗法eladocagene exuparvovec在欧洲、英国和以色列获批，准确量化AADCd疾病负担变得尤为重要——这不仅关系到对治疗效果的评价，更直接影响卫生技术评估（HTA）机构对治疗价值的判断。

此前英国研究采用的健康状态情景描述存在明显缺陷：既未充分体现疾病对生活质量的全面影响，又采用家长视角而非患者视角；在效用值评估方法上，采用非标准的单问题时间权衡法（TTO），既无法捕捉"生不如死"（WTD）状态（效用值为负），又出现高达21%的不合理应答。这些问题导致英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）对已有效用值提出质疑，认为其未能真实反映疾病严重程度。

为解决这些问题，由PTC Therapeutics资助的研究团队开展了一项两阶段研究。第一阶段邀请4位儿科神经科专家、1位物理治疗师和4位AADCd患儿照顾者参与深度访谈，对原有5个健康状态情景描述（对应不同运动功能水平：HS1卧床/无运动功能、HS2头部控制、HS3独立坐立、HS4辅助站立、HS5辅助行走）进行全面修订。新增日常活动、休闲活动、社会互动、疼痛不适四大维度，并将描述视角统一调整为"想象一个10岁患儿"。特别值得注意的是，基于临床观察新增了HS6（头部控制但无需饲管）状态，用于量化饲管使用的效用损失。

第二阶段采用符合EuroQol标准的复合TTO方法，通过专业招募机构获取120名美国普通民众样本（人口学特征与普查数据无显著差异）。访谈包含视觉模拟评分（VAS）排序和标准TTO任务：对于"优于死亡"（BTD）状态采用传统TTO，对"生不如死"状态采用带引导时间的TTO方法。最终114份有效数据显示，随着运动功能改善，效用值呈现显著梯度变化：从HS1的-0.258（SD 0.534）到HS5的0.796（SD 0.235）。通过广义估计方程（GEE）模型计算出饲管使用带来0.073的效用损失。性别分析发现男性对严重状态的痛苦感知低于女性，但对轻度状态的价值判断更为保守。

主要技术方法包括：1）基于文献回顾和专家/照顾者访谈修订健康状态情景描述；2）采用复合TTO法（含引导时间技术）进行效用值采集；3）通过GEE模型量化饲管使用的边际效用损失；4）使用美国人口普查数据进行样本代表性检验。

研究结果部分显示：
健康状态情景描述修订：临床专家强调需区分胃造瘘管和鼻饲管的使用，并细化动眼危象（oculogyric crises）描述；照顾者则坚持保留疼痛描述，因其与患儿体验高度吻合。最终情景描述获得跨群体认可。

健康状态效用值特征：各状态效用值差异均具统计学意义（p<0.001），除HS4与HS5间差异不显著（p=0.511）。最显著落差出现在HS1与HS3之间（Δ0.711），印证运动功能突破坐立能力对生活质量的关键影响。

饲管使用影响：虽然未达统计学显著（95%CI -0.222-0.075），但0.073的效用损失与临床观察到的喂养困难负担方向一致。

人口学因素影响：男性对HS1评分高于女性0.262（p<0.01），但对HS3-HS5评分显著更低，显示性别对健康状态认知存在系统性差异。

这项研究通过方法学创新解决了AADCd效用值评估的历史争议：采用符合规范的TTO程序首次捕捉到负值效用，证实严重AADCd状态确实"生不如死"；情景描述的全面优化使效用值差异（1.054）较英国研究（0.35）放大3倍，更真实反映疾病谱系负担。这些数据不仅为eladocagene exuparvovec的经济评价奠定基础，其方法学框架（如儿童视角处理、复合TTO应用）更为其他罕见儿科疾病的效用研究提供范本。研究者特别指出，从最严重到最轻状态近1个QALY（质量调整生命年）的潜在增益，凸显疾病修饰疗法可能带来的巨大生命价值。