抗LAG-3抗体LBL-007联合抗PD-1抗体特瑞普利单抗治疗晚期鼻咽癌及其他实体瘤的开放标签、多中心Ib/II期临床试验

本期推荐：中山大学肿瘤防治中心团队针对PD-1单抗治疗响应率低的临床难题，开展LAG-3/PD-1双抗联合治疗晚期鼻咽癌的Ib/II期研究。结果显示，免疫治疗初治患者客观缓解率(ORR)达33.3%，中位无进展生存期(PFS)10.8个月，且LAG-3高表达(≥2+)患者疗效更优，为免疫检查点联合治疗提供新选择。

　　免疫检查点抑制剂(ICI)革命性地改变了癌症治疗格局，但在鼻咽癌(NPC)等恶性肿瘤中，PD-1单药治疗的客观缓解率(ORR)仅为20%-30%，且多数患者最终产生耐药。这促使科学家探索联合靶向PD-1与其他免疫检查点如LAG-3的新策略。LAG-3是表达于耗竭T细胞的关键抑制受体，与PD-1协同作用抑制抗肿瘤免疫。临床前研究显示，LBL-007作为新型全人源抗LAG-3抗体，其内吞效率优于已上市药物relatlimab，与PD-1抗体联用可显著增强肿瘤抑制效果。

中山大学肿瘤防治中心团队在《Journal of Hematology》发表了这项开放标签、多中心Ib/II期临床试验。研究纳入80例标准治疗失败的晚期肿瘤患者（30例NPC，50例其他实体瘤），采用剂量递增设计确定LBL-007推荐II期剂量(RP2D)为400mg Q3W，联合固定剂量特瑞普利单抗240mg Q3W。主要终点包括安全性（Ib期）和ORR（II期），并探索LAG-3/PD-L1表达的预测价值。

关键技术方法包括：1）采用3+3剂量递增设计确定RP2D；2）RECIST 1.1标准评估肿瘤反应；3）免疫组化检测基线LAG-3（分级0-3+）和PD-L1表达（SP263法）；4）安全性按CTCAE 5.0分级；5）对11个中心的患者进行长期随访（中位26个月）。

安全性结果显示：9例（11.3%）发生≥3级治疗相关不良事件(TRAE)，最常见为贫血（2.5%）和转氨酶升高（2.5%），无治疗相关死亡，安全性优于RELATIVITY-047试验中relatlimab-nivolumab组合（18.9%≥3级TRAE）。

疗效分析显示：免疫治疗初治NPC患者(n=12)的ORR达33.3%，疾病控制率(DCR)75%，中位PFS 10.8个月，显著优于历史PD-1单药数据（POLARIS-02试验ORR 23.9%，PFS 2.0个月）。而经治NPC患者(n=17)ORR为11.8%，提示联合疗法更适合一线使用。其他瘤种总体ORR仅8.7%，凸显NPC的独特响应性。

生物标志物分析发现：LAG-3高表达(≥2+)患者ORR达28.0%，显著高于低表达组（7.7%）。NPC患者中，LAG-3≥2+亚组ORR达40%，且83.3%应答者持续缓解>12个月。PD-L1表达预测价值有限，可能与样本异质性有关。

讨论部分指出：这是首个证实LAG-3/PD-1双抗在NPC中疗效的临床研究。其优势体现在：1）机制上，NPC肿瘤微环境富含LAG-3⁺PD-1⁺双阳性耗竭T细胞；2）临床前显示LBL-007内吞效率优于relatlimab；3）免疫初治患者10.8个月PFS创同类最佳。局限性包括样本量较小和部分患者缺乏组织样本。

该研究为基于免疫检查点协同阻断的精准治疗提供重要循证依据，目前团队已启动LBL-007联合化疗一线治疗晚期NPC的II期试验（NCT04252768）。未来需在更大队列中验证LAG-3作为预测标志物的价值，并探索与其他免疫调节剂的联用策略。