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小细胞肺癌（SCLC）对依托泊苷和铂类（EP）化疗易产生耐药，免疫检查点阻断（ICB）疗法受益患者仅 10 - 20%。研究人员构建 SCLC 调控网络，发现颗粒蛋白前体（GRN）是关键调控因子。其可用于分层患者，指导个性化治疗，意义重大。
在肺癌的众多类型中，小细胞肺癌（SCLC）堪称 “狠角色”。它侵袭性强、异质性高，约占肺癌病例的 15%。当下，针对 SCLC 的治疗面临着重重困境。EP 化疗虽在初期能让部分患者病情得到缓解，但几乎所有患者都会复发，且复发后的肿瘤对化疗药物产生耐药。免疫治疗虽带来了新希望，可仅有 10 - 20% 的患者能从中获益，而且目前缺乏有效的分层方法，对于这两种治疗方式产生耐药的机制也尚不明确。在这样的背景下，科研人员迫切需要找到突破点，深入了解 SCLC 治疗耐药的内在机制，从而改善患者的治疗现状。
来自美国等研究机构的研究人员开展了一项针对 SCLC 的研究，他们旨在借助 SCLC 基因组学领域的新进展，挖掘治疗耐药的潜在机制。研究成果发表在《Journal of Hematology & Oncology》上。该研究意义重大，不仅有助于深入理解 SCLC 的发病机制，还为临床个性化治疗提供了关键依据，有望改善 SCLC 患者的预后。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是通过分析 SCLC 患者来源的异种移植模型（PDX）、基因工程小鼠模型（GEMMs）等多种模型的数据，获取与化疗耐药相关的基因；二是利用贝叶斯网络（BN）方法构建分子因果网络；三是对 SCLC 肿瘤进行单细胞 RNA 测序，分析细胞组成和基因表达情况；四是结合 IMpower133 临床试验数据，探究 GRN 对免疫治疗反应的预测作用。
下面详细介绍研究结果：
- GRN 是 SCLC 化疗耐药基因的关键调节因子：研究人员分析了来自 PDX 模型的 359 个 EP 耐药基因和 GEMMs 模型的 223 个顺铂耐药基因，发现二者重叠基因较少。通过构建分子因果网络，他们确定了一个包含 43 个共享基因的两层子网，并发现 GRN 是连接两种耐药特征的核心枢纽基因。在多个独立的 SCLC 转录组数据中，GRN 表达均与化疗反应显著相关。过表达 GRN 的 SCLC 细胞系对 EP 的耐药性增强，而敲低 GRN 在耐药细胞中不能恢复化疗敏感性，但在敏感细胞中过表达 GRN 足以诱导耐药，表明 GRN 在启动化疗耐药状态中起关键作用。
- GRN 及其相关基因可对 SCLC 患者进行分组并预测治疗反应：研究人员鉴定出与 GRN 相关的基因，并根据这些基因将人类 SCLC 肿瘤分为 GRN 高表达组和 GRN 低表达组。结果显示，GRN 低表达组患者在化疗后的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）更好，而 GRN 高表达组患者化疗与否对生存期影响不大。单细胞 RNA 测序分析表明，GRN 在肺泡巨噬细胞（AMs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中高表达，且 GRN 高表达的肿瘤微环境（TME）中巨噬细胞比例更高。对 IMpower133 临床试验数据的分析发现，GRN 低表达的患者在化疗联合免疫治疗中有显著生存获益，而 GRN 高表达和中等表达的患者则不能从额外的免疫治疗中获益，这表明 GRN 可作为预测免疫治疗反应的生物标志物。
研究结论表明，GRN 是 SCLC 化疗耐药和免疫治疗耐药的关键调节因子，它通过肿瘤内在机制以及与 TME 的相互作用发挥作用。将 GRN 整合到临床决策中，可为患者分层提供有力工具，从而制定更具个性化的治疗策略。对于 GRN 低表达的患者，联合化疗和免疫治疗可带来显著生存益处；而对于 GRN 高表达的患者，可能需要开发针对 TME 或 GRN 驱动通路的新方法来克服耐药。不过，目前仍有诸多问题有待进一步研究，如 GRN 在耐药中的遗传学、表观遗传学和分子机制，其下游效应器，在关键信号通路中的相互作用，以及肿瘤内在特征与环境特征之间的相互作用等。此外，研究治疗过程中 GRN 水平的动态变化及其与免疫检查点通路和 T 细胞浸润的相互作用，也将有助于更深入地理解 GRN 在塑造肿瘤免疫原性和治疗耐药性中的作用。
这项研究为 SCLC 的治疗开辟了新的方向，虽然还面临一些挑战，但为后续研究奠定了坚实基础，有望在未来推动 SCLC 治疗取得新的突破，给广大 SCLC 患者带来更多希望。
