综述：植物活性成分促进腱骨愈合的机制及新进展

这篇综述聚焦腱骨愈合难题，深入探讨了丹参酮 IIA、黄芪甲苷、人参皂苷 Rb1和白藜芦醇等植物活性成分的促愈合机制与新进展。它们通过抗炎、抗氧化、促进细胞增殖等作用加速愈合，联合用药也展现出协同潜力，为临床治疗提供新思路。

　　### 腱骨愈合的研究背景
腱骨愈合是指肌腱组织与骨组织相连并恢复功能的过程，这一过程在受伤或手术后至关重要。腱病（tendinopathy）是因损伤或术后导致肌腱及其周围出现临床症状的病症，表现为疼痛、肿胀和功能受损。腱骨愈合包含炎症、增殖和重塑三个主要阶段。在炎症阶段，受伤后 3 - 7 天，炎症细胞会在受损区域聚集，血小板激活形成血肿，免疫细胞产生肉芽组织，其他细胞也会迁移到受伤部位。到了增殖阶段，大约受伤后第 3 周开始，成纤维细胞、软骨细胞和骨细胞开始增殖分化，成纤维细胞会产生大量胶原蛋白，同时伴随着新血管生成。最后在重塑阶段，细胞外基质（ECM）不断成熟和重塑，改善组织架构和连接性，但这个过程可能需要长达两年才能完全恢复。

然而，身体修复受损肌腱时会形成瘢痕组织，降低肌腱强度，增加再次断裂的风险。而且，腱骨连接处血液供应不佳，使得愈合过程更加复杂和缓慢，最终形成的瘢痕化骨 - 肌腱连接（BTJ），其表面纤维和软骨恢复不足。传统的治疗方法，无论是手术还是非手术治疗，虽然在一定程度上有助于腱骨愈合，但效果往往不尽如人意，还存在复发风险。近年来，新兴技术如生物材料、干细胞治疗、富血小板血浆（PRP）、外泌体、物理治疗和组织工程等不断涌现，不过它们的临床效果仍需进一步科学评估。与此同时，随着对中药理论研究的深入，发现许多植物活性成分具有促进腱骨愈合的潜力，其中丹参酮 II_A、黄芪甲苷、人参皂苷 Rb₁和白藜芦醇是典型代表。

植物活性成分促进腱骨愈合的机制

丹参酮 II_A

丹参酮 II_A源自中药丹参，是一种脂溶性二萜醌类化合物，具有复杂的化学结构和多种药理作用。在腱骨愈合方面，它能抑制炎症反应，减少组织水肿，这对控制腱骨愈合早期的炎症环境至关重要。在大鼠跟腱断裂模型实验中，使用 miR - 29b 抑制剂启动内源性修复过程后，再应用丹参酮 II_A，可以抑制外源性修复过程，增加肌腱细胞中纤维母细胞的数量，减少肌腱细胞凋亡，促进胶原蛋白（主要是 Col I 和 Col III）的合成，从而增加组织和肌腱细胞中的胶原蛋白数量，使纤维母细胞排列更有序，减少肌腱粘连，增强肌腱强度，促进腱骨愈合。

此外，丹参酮 II_A还能调节基质金属蛋白酶（MMPs）和金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）的平衡。在大鼠膝骨关节炎模型中，它可增加 TIMP - 1 的表达，减少 MMP - 13 介导的软骨基质中胶原蛋白的降解，保护软骨胶原蛋白，抑制软骨细胞凋亡，促进软骨细胞增殖，改善细胞外基质重塑，进而有利于腱骨愈合。它的抗氧化特性也不容忽视，当关节内氧化与抗氧化平衡被打破时，丹参酮 II_A可以增强抗氧化能力，抑制氧化酶活性，维持软骨细胞的平衡，减轻氧化应激损伤，保护细胞功能。

近年来发现的肌腱衍生干细胞（TDSCs）在腱骨损伤修复中具有重要作用，丹参酮 II_A可以通过调节细胞信号通路，促进肌腱细胞的增殖和迁移，提高 TDSCs 的多能性和分化能力，加速肌腱损伤的恢复过程。不过目前大多数研究集中在短期实验和动物模型上，缺乏长期临床试验数据，其在人体中的长期效果和潜在副作用还需进一步验证，比如它在不同组织和细胞类型中的具体作用机制、最佳剂量和给药方式等都有待深入研究。

黄芪甲苷

黄芪甲苷是从中药黄芪中提取的主要活性成分，属于三萜皂苷类，其中黄芪甲苷 IV 的生物活性最强。它具有多种生物学活性，在腱骨愈合中发挥着重要作用。黄芪甲苷具有显著的抗炎作用，能够降低炎症因子的表达，减轻组织损伤和水肿。同时，它还具有抗氧化特性，可以清除自由基，减少氧化应激对细胞造成的损伤。

黄芪甲苷 IV 在促进血管生成和骨生成方面效果显著。在牵张成骨模型中，它能增强血小板衍生生长因子 - BB（PDGF - BB）诱导的血管生成，使牵张骨区域形成大量血管。而且，它还能增强骨髓间充质干细胞（BMSCs）的活力和向成骨细胞分化的能力，显著提高成骨相关标志物（如碱性磷酸酶 ALP、成骨特异性转录因子 OSX、骨钙素 OCN、骨桥蛋白 OPN 和核心结合因子 Runx 2）的表达水平，同时提升血管生成相关因子（如 Ang - 2、Ang - 4、基质细胞衍生因子 SDF1 和 Slit 3）的基因表达。通过 Micro - CT 检测发现，黄芪甲苷 IV 处理组的骨痂体积和连续性更好，骨再生的骨矿物质密度（BMD）和骨体积 / 总体积（BV/TV）也明显高于对照组，这表明它能促进血管生成和骨生成，增强成骨细胞分化，抑制破骨细胞分化。

此外，黄芪甲苷 IV 还能促进成纤维细胞和软骨细胞的增殖与分化。肌腱损伤后，肌腱衍生干细胞（TDSCs）会增强向软骨和肌腱方向的分化能力，形成类似肌腱 - 骨的组织，促进组织修复。研究发现，黄芪甲苷 IV 可以增加腱骨结合处的张力，促进表面小梁、纤维和软骨组织的形成，推动软骨再生和腱骨愈合。但目前关于黄芪甲苷如何具体调节成骨细胞和破骨细胞的分化，涉及哪些信号通路和基因表达变化，以及它对其他组织或器官是否有潜在不良影响和剂量依赖性毒性等问题，还需要进一步研究，其在临床应用中的有效性也有待更多临床试验验证。

人参皂苷 Rb₁

人参皂苷 Rb₁是人参中的重要生物活性成分，属于达玛烷型四环三萜皂苷类。它具有抗炎、抗氧化和促进血管生成等多种功效，在腱骨愈合中发挥着关键作用。人参皂苷 Rb₁能够显著抑制肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）、白细胞介素 - 1β（IL - 1β）和白细胞介素 - 6（IL - 6）等炎症因子的表达。这些炎症因子的过度表达会导致组织损伤和愈合延迟，通过抑制它们，人参皂苷 Rb₁可以减轻炎症反应，促进组织修复。

氧化应激在炎症反应中起着关键作用，人参皂苷 Rb₁可以通过减轻氧化应激，进一步缓解炎症反应，促进组织修复。同时，它能有效促进血管内皮细胞的生长和迁移。血管内皮生长因子（VEGF）在体内广泛表达，在肌腱和骨骼组织中表达较高，对新血管生成至关重要。研究表明，人参皂苷 Rb₁可以激活 VEGF，使其与内皮细胞上的特异性受体结合，不仅促进血管内皮细胞的生长，还能促进淋巴管内皮细胞的发育。此外，人参皂苷 Rb₁还能调节内皮细胞细胞外基质的降解、细胞迁移、增殖和管腔形成等血管生成的关键步骤，通过增强腱骨连接处的血液供应，加速腱骨愈合过程。

另外，研究发现应用人参皂苷后，实验组的肌腱组织更加连续、有序，肌腱调节因子（MKX）的含量增加，这种物质对肌腱发育和损伤后的修复至关重要。同时，肌腱的刚度和拉伸能力显著提高，直接增强了腱骨愈合的强度。虽然目前关于人参皂苷 Rb₁通过抗炎作用促进腱骨愈合的报道较少，但鉴于其在神经保护和抗炎方面的作用，推测它可能通过这些机制以及促进细胞修复来助力腱骨愈合，这还需要进一步深入研究。

白藜芦醇

白藜芦醇是一种天然的多酚类化合物，广泛分布于自然界，在葡萄、花生、桑葚等植物的果实或种子中含量丰富。它具有强大的抗氧化、抗炎和抗肿瘤等多种生物学效应。在腱骨愈合方面，白藜芦醇主要通过抗氧化、抗炎以及促进细胞增殖和分化来发挥作用。

白藜芦醇能够清除自由基，降低氧化应激，保护细胞免受损伤。同时，它可以抑制炎症因子的表达，减轻炎症反应。在过氧化氢诱导的原代软骨细胞凋亡实验中，白藜芦醇能够改善细胞凋亡情况，增加细胞增殖，减少炎症因子的释放，降低炎症信号因子的表达，对腱骨愈合过程中的软骨细胞起到保护和修复作用。

此外，白藜芦醇还能促进成纤维细胞和骨细胞的增殖与分化。在糖尿病大鼠肌腱损伤模型中，与对照组相比，白藜芦醇处理组新生成的胶原束排列更整齐，新生成纤维细胞的数量和密度更高，且炎症细胞密度低，腱骨修复区域的胶原蛋白与瘢痕组织的比例显著提高，组织的机械强度也更高，充分展示了白藜芦醇的抗炎特性以及促进成纤维细胞增殖和分化的能力，通过这些机制加速了组织修复和腱骨愈合。近年来，动物和细胞实验均表明白藜芦醇能显著加速腱骨愈合，提高愈合质量，但目前其临床研究较少，潜在的副作用或不良反应尚不明确，未来还需要进一步验证其在临床应用中的有效性。

联合用药及中药复方研究进展

联合用药研究进展

在腱骨愈合领域，联合用药研究逐渐受到关注，即同时使用多种药物或活性成分，以达到协同增效或降低副作用的目的。

丹参酮 II_A和黄芪甲苷都具有显著的抗炎、抗氧化和免疫调节作用。研究发现，二者联合使用具有协同效应，能显著改善腱骨愈合情况。动物实验表明，联合使用丹参酮 II_A和黄芪甲苷后，腱骨连接处的机械强度和组织结构明显优于单独使用任何一种成分。间充质干细胞（MSCs）具有多向分化能力，在维持软骨和软骨下骨稳态、促进或抑制骨关节炎中的病理过程等方面发挥重要作用。体外和体内实验显示，丹参酮 II_A和黄芪甲苷 IV 联合使用，促进 MSCs 迁移的能力比单独使用更强，并且确定了促进 MSCs 生成的最佳浓度。虽然目前尚未有报道证实二者联合使用能加速腱骨愈合，但腱骨连接处受伤后，MSCs 会在损伤表面生成并多向分化，推测它们在一定程度上可以促进腱骨愈合，增强腱骨愈合强度。

人参皂苷 Rb₁在促进血管生成方面表现出色，白藜芦醇则具有强大的抗氧化和抗炎作用。二者联合使用可以降低氧化应激和炎症反应，改善局部血液供应。在大鼠实验中发现，人参皂苷与白藜芦醇联合使用，能够增加心肌细胞中一氧化氮（NO）和超氧化物歧化酶（SOD）的活性，降低诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的活性，提高内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的活性，增强清除自由基的能力，减轻内皮功能障碍和炎症损伤，保护心肌细胞。虽然单独使用人参皂苷或白藜芦醇对腱骨愈合有促进作用，但二者联合对肌腱细胞和骨细胞的影响以及腱骨愈合的具体机制尚不明确，这为未来的研究提供了方向。

还有研究探索了多种植物活性成分联合使用的效果。例如，丹参酮 II_A、黄芪甲苷和人参皂苷 Rb₁联合使用，在促进细胞增殖、抗炎和血管生成方面具有互补作用，能显著改善腱骨愈合。其中，丹参酮 II_A主要通过抗炎和促进细胞增殖发挥作用，黄芪甲苷通过抗炎和免疫调节起作用，人参皂苷 Rb₁则侧重于促进血管生成和抗氧化。

中药复方研究进展

中药复方是联合用药的常见形式，近年来在腱骨愈合研究方面取得了一定进展。例如，补阳还五汤是一种传统的中药复方，由黄芪、当归尾、川芎、白芍、红花、地龙和桃仁等多味中药混合煎煮而成。它具有补气活血、改善相关症状的功效。研究发现，应用补阳还五汤后，超氧化物歧化酶（SOD）的表达水平升高，活性氧（ROS）的表达水平降低，有效抑制了氧化应激，改善了机体状况。同时，它还具有抗炎和抗氧化作用，能够减轻炎症反应，改善神经元凋亡。在大鼠脊髓损伤实验中，局部形成大量铁蛋白，增加了损伤部位的血液供应，加速了愈合速度。由于腱骨界面损伤后也会出现血管损伤、炎症反应和氧化应激等情况，推测补阳还五汤可能也有助于改善局部损伤，促进腱骨愈合，但这还需要进一步验证。

分子机制研究进展

在分子机制层面，丹参酮 II_A能有效抑制核因子 - κB（NF - κB）信号通路的激活，减少肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）和白细胞介素 - 1β（IL - 1）等关键炎症介质的产生，这些炎症介质在愈合过程中过度表达会加重组织损伤、延缓愈合，所以抑制它们对腱骨愈合意义重大。同时，丹参酮 II_A可以增强超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH - Px）的活性，降低体内氧化应激水平，保护细胞免受自由基损伤。此外，它还能激活细胞外信号调节激酶 1/2（ERK1/2）和磷脂酰肌醇 3 - 激酶 / 蛋白激酶 B<