基于2,054只非人灵长类基因组揭示自闭症谱系障碍的进化保守基因及其跨物种研究意义

本期推荐：研究人员利用mGAP数据库分析2,054只恒河猴基因组，发现ASD相关基因在灵长类中呈现显著进化约束（p=9.4×10-27），鉴定出CACNA1D等关键基因的物种差异，为建立NHP模型研究NDDs的基因型-表型关系提供新依据。

　　

自闭症谱系障碍（ASD）作为严重影响社交与认知功能的神经发育疾病，其遗传机制解析始终面临重大挑战。尽管全基因组关联研究已发现数百个风险基因，但如何将基因变异与复杂行为表型关联仍是未解之谜。更棘手的是，现有啮齿类动物模型因缺乏高级社交认知能力，难以模拟人类ASD核心症状。这一困境促使科学家将目光转向与人类共享93%基因组和复杂社会行为的恒河猴。

英国纽卡斯尔大学领衔的国际团队在《Molecular Autism》发表突破性研究。通过分析mGAP数据库中2,054只恒河猴的全基因组数据，研究人员首次系统评估了ASD基因在非人灵长类（NHP）中的进化约束模式。采用残差变异不耐受评分（RVIS）和基因集富集分析（GSEA）揭示：ASD相关基因在恒河猴中呈现显著进化约束（p=9.4×10^-27），其模式与人类高度相关（r=0.39）。值得注意的是，CACNA1D、NRXN1等人类高约束基因在恒河猴中却表现突变耐受性，暗示物种特异性选择压力。研究还发现91%的神经发育障碍（NDD）重叠基因携带预测致病变异，包括CADD评分>35的TRIO、RAI1等关键基因变异。这些发现为利用恒河猴模型破解ASD生物学机制提供了全新视角。

关键技术方法包括：1）利用mGAP v2.0数据库的2,054只恒河猴全基因组数据（87% WGS+13% WES）；2）基于DisGeNET和SFARI数据库筛选ASD/NDD相关基因集；3）采用RVIS量化基因约束性；4）通过GSEA分析基因集富集特征；5）使用CADD等工具预测变异致病性。

主要研究结果：

1. 基因约束性分析：ASD基因在恒河猴中呈现显著进化约束（SFARI基因集p=9.4×10^-27，OR=0.53），且与人类约束模式显著相关。GSEA显示ASD基因显著富集于高约束区域（ES=0.23）。

2. 跨疾病比较：ID（p=1.1×10^-46）、癫痫（p=2.1×10^-33）和精神分裂症（p=4.2×10^-45）相关基因均显示强约束性，101个NDD重叠基因中90.1%携带预测致病变异。

3. 物种差异发现：人类高约束基因CACNA1D、MBD5等在恒河猴中突变耐受，而TRIO、RAI1等则在两物种均保持强约束。

4. 致病变异鉴定：鉴定出809个预测致病变异，包括CADD评分达45的RAI1变异，但未发现与人类已知ASD变异完全重叠的位点。

讨论与意义：
该研究首次在基因组尺度证实恒河猴可作为研究ASD的理想模型。发现NDD基因的跨物种保守约束模式，提示这些基因在灵长类大脑发育中的核心作用。特别值得注意的是，CACNA1D等基因的物种差异可能反映人类特异性进化轨迹，为探索ASD的独特性状提供线索。尽管存在缺乏行为表型数据的局限，但研究中鉴定的致病变异为后续建立基因编辑猴模型指明靶点。结合恒河猴成熟的mSRS-R行为评估体系，该成果将推动从基因变异到社交行为异常的机制研究，最终促进ASD精准医疗发展。