BMI、中性粒细胞、甘油三酯与尿酸的双向因果网络：一项多变量孟德尔随机化研究揭示炎症介导机制

本研究针对高尿酸血症(HUA)与代谢紊乱的复杂关联，通过4286例回顾性分析和双向多变量孟德尔随机化(MVMR)设计，首次揭示BMI、中性粒细胞(NE)、甘油三酯(TG)与尿酸(UA)存在双向因果关联(OR=1.035-1.300，p<0.01)，证实炎症状态是核心介导因素。该研究为代谢-炎症交互作用提供遗传学证据，对心肾疾病防治具有重要临床意义。

　　

尿酸作为嘌呤代谢终产物，其水平异常与痛风、心血管疾病等多种系统性疾病密切相关。全球约14%人群受高尿酸血症困扰，中国患病率达13%且呈现年轻化趋势。传统观察性研究难以区分尿酸与BMI、中性粒细胞及甘油三酯的因果关系，而炎症状态在其中的介导作用更缺乏遗传学证据。湖北中医药大学基础医学院Lyu H等团队在《Nutrition & Metabolism》发表的研究，通过创新性整合临床数据与基因组学方法，揭示了这些代谢指标间的复杂网络关系。

研究团队首先对湖北某高校4286名教职工体检数据开展Spearman相关性分析，发现UA与BMI(r=0.230)、NE(r=0.164)、TG(r=0.154)均存在显著关联(p<0.01)。为突破观察性研究的局限，研究者采用两样本孟德尔随机化(MR)设计，利用UK Biobank、BioBank Japan等公开GWAS数据，筛选BMI(236个SNPs)、NE(407个SNPs)、TG(59个SNPs)和UA(622个SNPs)的遗传工具变量(IVs)，所有IVs的F统计量>20确保工具强度。通过IVW、MR-Egger等多方法验证，并运用MR-PRESSO检测水平多效性，MVMR模型校正变量间相互影响。

研究结果部分，"Correlation between UA and triglycerides, BMI, and neutrophils"显示：基因预测的BMI(OR=1.083)、TG(OR=1.090)和NE(OR=1.035)均显著增加UA风险(p<0.01)，且存在反向因果关系。在"Correlation between BMI and triglycerides"中，BMI对TG的因果效应最强(OR=1.300, p<1×10^-46)。"Multivariate mendelian randomization"分析证实TG对UA的影响独立于其他因素(OR=1.116, p=3.90×10^-10)，而NE的效应经BMI校正后减弱(p=0.0622)。

讨论部分指出，该研究首次通过遗传证据阐明：1)中性粒细胞作为炎症核心介质，通过NLRP3炎症小体激活促进UA生成；2)TG水解产生的促炎物质可改变中性粒细胞功能，形成"代谢-炎症"恶性循环；3)肥胖通过内脏脂肪巨噬细胞分泌促炎细胞因子(如IL-1β)影响UA代谢。这些发现为临床干预提供新靶点，如XO抑制剂可能通过抗炎作用改善尿酸代谢。

研究的创新性在于：采用Steiger方向性检验区分因果方向，通过Bonferroni校正解决多重检验问题，留一法敏感性分析验证结果稳健性。局限性在于BMI数据仅来自欧洲人群外显子分析，未来需扩大种族多样性研究。该成果为理解代谢综合征的炎症机制提供新视角，提示临床需综合调控血脂、体重和炎症状态来管理高尿酸血症。