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这篇综述聚焦 MT-ND3 基因 m.10197G>A 突变，报告 1 例成人起病的 Leigh 综合征（LS）/Leber 遗传性视神经病变伴肌张力障碍（LDYT）重叠综合征病例。经文献回顾和荟萃分析，明确该突变主要表现为 LS/LS + 和 LHON/LHON+，发病年龄和突变负荷影响表型，LS/LS + 患者预后差。
引言
线粒体复合物 I 在氧化能量代谢等过程中至关重要，其缺陷是儿童线粒体呼吸链疾病常见病因。ND3 是复合物 I 的亚基，由线粒体 DNA（mtDNA）编码。m.10197G>A 变异会使 ND3 高度保守区域的疏水丙氨酸变为亲水苏氨酸（A47T），是致病突变。该突变与多种线粒体疾病相关，但 ND3 不同位点或类型突变与特定线粒体疾病或表型的关联尚未明确。本研究报告 1 例携带 m.10197G>A 变异的中国患者，其表现为成人起病的 LS/LDYT 重叠综合征，并通过文献回顾分析该突变的临床表型、治疗和预后相关因素。
方法
- 病例报告：获取患者全面的医疗和家族史信息，记录入院时体格检查结果。
- 神经影像学和实验室检查：多次进行脑磁共振（MR）和脊髓 MR 检查，利用脑 MR 波谱（MRS）检测脑病变代谢和生化变化，检测静息状态下血乳酸水平。
- 眼科检查：对患者进行视力测量、间接检眼镜检查、视野测试和光学相干断层扫描（OCT），评估视网膜纤维层（RNFL）和神经节细胞复合体（GCC）厚度。
- 功能评估：在患者入院和 1 年随访时，使用纽卡斯尔线粒体疾病成人量表（NMDAS）第一部分评估其功能。
- 基因分析：提取患者及其母亲外周血 DNA，采用多种技术进行基因测序、变异检测和注释，计算突变负荷。
- 文献回顾：按照相关指南，在多个数据库检索 “10197G>A” 相关文献，筛选符合条件的文章，提取信息并将表型分类，由资深神经科医生审核分类。记录治疗和随访结果，将结果分为临床改善和稳定或临床恶化两类。
- 统计分析：运用 SPSS 22.0 软件进行统计，数值变量以中位数和四分位数表示，分类变量以数字和百分比表示。采用多种检验方法分析数据，P<0.05为差异有统计学意义。
结果
- 病例报告：
- 病史和神经系统检查：20 多岁男性患者，因言语不清和运动障碍就诊。患者 20 岁前出现步态异常和左上肢僵硬，随后出现右上肢僵硬和视力障碍，病情逐渐加重。神经系统检查发现视力差、构音障碍、肢体肌张力增高和反射亢进等。
- 实验室和神经影像学检查：静息状态下血乳酸水平升高。神经影像学显示脊髓、脑多个部位出现异常信号病变，MRS 可见病变区乳酸峰倒置，部分病变有含铁血黄素沉积。
- 眼科检查：患者视神经乳头苍白，视野有不规则缺损，RNFL 和 GCC 厚度降低。
- 基因测序：mtDNA 测序发现患者和母亲血液样本中存在 m.10197G>A 变异，患者肌肉样本中突变负荷更高，全外显子测序未发现其他致病变异。
- 治疗和预后：患者接受艾地苯醌和辅酶 Q10 治疗，1 年随访时功能未改善也未恶化。
- 文献回顾：
- 一般信息：共纳入 84 名携带 m.10197G>A 变异的参与者（78 例患者和 6 例无症状携带者）及本文报告的患者。部分参与者有阳性家族史，男性比例高于女性。
- 表型和分类：最常见的两种表型是 LS（41.2%）和 LHON（21.2%），LS/LS + 和 LHON/LHON + 分别占所有参与者的 55.3% 和 28.2%。
- 发病年龄：患者发病年龄 0 - 58 岁，排除部分数据缺失患者后，总体中位发病年龄为 5.0 岁。LS/LS + 患者中位发病年龄显著低于 LHON/LHON + 患者。成人起病的患者中，LHON 表型比 LS 表型更常见。
- 突变负荷：多数参与者检测了突变负荷，其范围为 10.0% - 100%。LHON/LHON + 组突变负荷显著高于 LS/LS + 组，且 LHON/LHON + 组中纯合突变比例更高。
- 发病年龄与突变负荷的关系：总体上，突变负荷与发病年龄呈负相关，在 LS/LS + 组中也存在类似相关性，但 LHON/LHON + 组因数据缺失无法分析。
- 与表型类别相关的变量：发病年龄和突变负荷与表型相关，发病年龄越大、突变负荷越高，越可能表现为 LHON/LHON+。
- 不完全外显：部分携带 m.10197G>A 变异的个体无症状，其突变负荷为 37% - 100%，且表现年龄大于家族中发病个体。
- 治疗和结果：17 例患者接受线粒体辅助因子联合治疗，部分患者还接受其他治疗。26 例患者有随访结果，总体临床改善比例低，LS/LS + 组稳定或恶化比例显著高于 LHON/LHON + 组。
讨论
- 临床表型特点：本研究报告的成人起病的 LS/LDYT 重叠综合征拓宽了 m.10197G>A 突变的临床谱。m.10197G>A 突变是晚发型 LS 的主要致病突变，本研究中 LS/LS + 组近一半患者为晚发型 LS，高于一般 LS 患者比例。同时，本研究中 LHON/LHON + 组中位发病年龄显著低于以往报道的 LHON 平均年龄，且 LHON + 患者发病年龄比经典 LHON 患者更小。
- 突变特点及影响因素：m.10197G>A 变异以纯合和杂合形式致病，本研究未确定其致病的杂合阈值，文献中最低致病杂合水平为 18.6%。杂合水平变化会导致线粒体 DNA 疾病表型差异，且突变水平在不同时间和组织中不同。本研究发现发病年龄和杂合水平与表型相关，LS/LS + 组中发病越早，突变负荷越高。
- 不完全外显机制：LHON 存在不完全外显现象，携带 m.10197G>A 变异的参与者中也有此现象，但具体机制有待进一步研究。
- 治疗现状及预后差异原因：目前针对 m.10197G>A 变异导致的线粒体疾病缺乏特效治疗方法，多采用线粒体辅助因子联合治疗。LS/LS + 组患者稳定或恶化比例高，主要是因为其基线时神经功能损伤广泛且严重，发病年龄早导致发育延迟和日常功能受损。
- 研究局限性：本研究存在一定局限性，如患者母亲虽携带突变但因未完善检查未纳入研究，且缺乏足够的神经影像学数据和标准化评估方法，无法分析临床严重程度、神经影像学严重程度与突变负荷的关系。
结论
本病例报告拓宽了成人起病的 m.10197G>A 突变患者的临床谱，文献回顾显示该突变表型多样。携带 m.10197G>A 突变的个体多表现为 LS/LS + 或 LHON/LHON+，发病年龄和突变负荷影响表型。无症状携带者可能终身不发病，但出现神经功能障碍时应考虑该突变的致病性。LS/LS + 患者预后差，明确风险因素有助于为患者及其家属提供更好的预后咨询，也为研究其他 mtDNA 突变和不同年龄阶段表型提供参考。
