编辑推荐：
为解决当前静脉血栓栓塞症（VTE）与免疫细胞关系研究受混杂因素和反向因果影响的问题，研究人员开展了 VTE 与免疫细胞特征因果关系的研究。结果显示二者存在潜在关联，这为探究 VTE 发病机制提供了新方向。
静脉血栓栓塞症（Venous Thromboembolism，VTE）是一种常见的血管疾病，在全球范围内都带来了沉重的负担。它就像潜伏在身体里的 “隐形杀手”，每年约有 1000 万例新发病例，是继心肌梗死和中风后的第三大常见血管疾病 。在西方人群中，每 12 个人里就可能有 1 人在一生中患上 VTE，而且约 20% 的患者会在确诊后的一年内离世。
VTE 的发生受遗传、环境和生活方式等多种因素影响。其中，免疫反应和免疫细胞的变化与 VTE 的发生、发展密切相关。比如，在深静脉血栓（Deep Vein Thrombosis，DVT）患者体内，免疫细胞的比例会发生明显改变，像（CD56dim/CD16+）自然杀伤细胞（NK 细胞）比例显著下降，而（CD56-/CD16+）NK 细胞比例显著上升；中性粒细胞与淋巴细胞的比值变化也和骨折后 DVT 的形成有关。在新冠肺炎引发的肺栓塞（Pulmonary Embolism，PE）病例中，同样能看到免疫细胞的异常。不过，目前关于 VTE 和免疫细胞关系的研究，大多依赖观察性队列分析和基础实验，这些研究容易受到混杂因素的干扰，还可能存在反向因果的问题。动物实验的 VTE 模型也有局限性，比如小鼠模型不能完全模拟人类的情况，因为小鼠和人类的免疫系统存在差异。
为了更准确地探究 VTE 和免疫细胞之间的关系，来自复旦大学附属华东医院血管外科等机构的研究人员，开展了一项研究。他们的研究成果发表在《Thrombosis Journal》上，为解开 VTE 与免疫细胞之间的复杂关系提供了新线索。
研究人员采用了两样本孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）方法，利用公开的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）数据进行分析。他们从 FinnGen 研究联盟获取了 VTE 的 GWAS 数据，涉及 412,181 名欧洲血统的个体，其中有 21,021 例确诊的 VTE 病例；从 GWAS 目录获取了 731 种免疫细胞特征的相关数据，这些数据来自 3,757 名撒丁岛样本。通过严格筛选，他们确定了用于分析的工具变量（instrumental variables，IVs），即单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）。之后，运用多种统计方法，如逆方差加权法（Inverse Variance Weighted，IVW）、MR-Egger 回归、加权中位数估计器（Weighted Median Estimator，WME）等，对数据进行深入分析，并进行了敏感性检查，包括多效性检验、异质性检验和留一法分析。
在研究免疫细胞特征对 VTE 因果关系的影响时，经过错误发现率（False Discovery Rate，FDR）校正后，严格来说没有发现显著关联。但探索性分析发现，有 44 种免疫细胞特征可能与 VTE 存在潜在联系。其中，分泌型 CD4 调节性 T 细胞和活化及静息状态的 CD4 调节性 T 细胞的绝对计数，可能暗示着降低 VTE 风险的趋势；而表达 CD20 的 B 细胞和表达 CD33 的髓细胞，则可能与 VTE 风险增加有关。
在探究 VTE 对免疫细胞特征因果关系的影响时，同样在 FDR 校正后未发现显著关联。不过探索性分析显示，VTE 可能影响免疫细胞特征，有 39 种特征水平升高，12 种特征水平降低。例如，VTE 可能与 CD33+HLA-DR+绝对计数（AC）和 CD33+HLA-DR+CD14dim AC 水平降低有关，还可能与髓样树突状细胞、浆细胞样树突状细胞和树突状细胞上 HLA-DR 表达水平升高有关。
研究结论表明，从严格统计角度看，FDR 校正后未发现显著关联，但 MR 分析提示 VTE 和免疫细胞特征之间存在潜在联系，这意味着免疫系统和血栓形成事件之间存在复杂的相互作用。
此次研究意义重大。它为 VTE 发病机制的研究提供了新的假设，有助于推动后续对免疫活动在 VTE 病理中作用的深入研究。比如，对于 CD4 调节性 T 细胞与 VTE 的关系，虽然目前机制还不明确，但为后续实验室研究指明了方向，未来可以进一步探索靶向 CD4 调节性 T 细胞治疗 VTE 的可能性。对于表达 CD20 的 B 细胞和表达 CD33 的细胞，也为研究 VTE 的潜在风险因素提供了新视角，可能为开发针对性的治疗方法提供依据。不过，该研究也存在一定局限性，如 GWAS 数据集主要来自欧洲人群，限制了研究结果的普遍性；MR 分析虽有提示性，但还需实验进一步验证；而且 MR 分析无法检测疾病进展不同阶段免疫细胞特征的动态变化。未来的研究可以针对这些不足，纳入更多不同人群的数据，开展更深入的实验，从而更全面地揭示 VTE 与免疫细胞之间的关系，为 VTE 的防治提供更有力的支持。
