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本文通过荟萃分析，系统总结了镰状细胞病（SCD）患者甲状腺功能异常的情况。发现 SCD 患者促甲状腺激素（TSH）水平显著升高，部分患者存在甲状腺功能减退风险。这对 SCD 患者甲状腺功能监测及治疗具有重要指导意义，值得一读。
镰状细胞病与甲状腺功能异常的关联探究
镰状细胞病（Sickle cell disease，SCD）是常见的常染色体隐性遗传性血红蛋白疾病。其发病根源在于 β - 珠蛋白基因发生点突变，致使 17 号核苷酸由胸腺嘧啶变为腺嘌呤，β - 珠蛋白链第 6 位氨基酸从谷氨酸变成缬氨酸，产生异常血红蛋白 S（HbS）。当个体纯合遗传突变的 βS- 珠蛋白链（HbSS）时，就会引发一系列病理生理反应，如红细胞镰变、血管阻塞、溶血、氧化应激、高凝状态和慢性炎症 。这些变化进而导致 SCD 患者出现疼痛危象、器官损伤、易感染等多样的临床表现。全球 SCD 负担沉重，每年约有 31.2 万婴儿患病，其中超 20 万出生在非洲。
近年来，越来越多的研究揭示了 SCD 与内分泌功能障碍之间存在紧密联系，甲状腺功能异常便是其中之一。甲状腺激素在调节人体新陈代谢、能量消耗和生长发育方面起着关键作用。一旦甲状腺功能出现紊乱，尤其是甲状腺功能减退（hypothyroidism），会引发疲劳、体重增加、畏寒、生育能力下降、认知功能受损以及心血管疾病等诸多问题 。然而，目前关于 SCD 患者甲状腺异常的相关数据存在差异，需要系统梳理和分析，这也正是本研究的核心目的。
研究方法
本次研究严格遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）指南。研究人员通过电子数据库（MEDLINE via PubMed、世界卫生组织虚拟健康图书馆区域门户、Google Scholar、ScienceDirect）进行系统文献检索，检索不受性别、种族、地理区域和出版日期的限制。检索词巧妙结合了医学主题词（Mesh terms）和关键词，以确保全面覆盖相关文献。同时，还手动筛选已纳入研究的参考文献列表，进一步挖掘潜在的研究。筛选出的文献先通过 Rayyan 软件初步筛选标题和摘要，并去除重复项。
在选择研究时，设定了明确的纳入和排除标准。纳入的研究需为横断面、病例对照或队列研究，且要详细提供 SCD 患者中甲状腺异常和正常的人数，以及患者和健康对照组的促甲状腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）、三碘甲状腺原氨酸（Triiodothyronine，T3）、甲状腺素（Thyroxine，T4）、游离 T3（free T3）、游离 T4（free T4）水平数据。若有关于 SCD 患者甲状腺异常潜在影响因素的数据，也一并纳入。排除的文献包括病例报告、社论、综述、摘要、非英文文献以及数据不充分的研究。
为保证研究质量，运用纽卡斯尔 - 渥太华量表（Newcastle–Ottawa scale）对纳入研究进行质量评估。评估内容涵盖研究组选择、组间可比性、暴露和结局测量等关键方面。在可比性方面，重点考察研究是否考虑了镰状细胞基因型（HbSS）和年龄因素；在结局评估方面，关注研究是否采用了经过验证的实验室方法评估甲状腺功能。数据提取由三位独立的评审员完成，若出现分歧，则通过讨论达成共识，以保障数据的准确性和一致性 。
统计分析借助 Comprehensive Meta-Analysis Software version 3.3 软件展开。研究利用 I2统计量评估研究间的异质性，若 I2>50%，则采用随机效应模型计算合并患病率和标准化均数差（Standardized mean difference，SMD）。通过 Begg 和 Egger 检验以及漏斗图的可视化检查来评估发表偏倚。若发现存在发表偏倚，运用 Duval 和 Tweedie 的修剪和填补法进行调整。此外，还通过年龄分组的亚组分析和元回归分析，探究连续变量（样本量和出版年份）对研究异质性的影响，使用卡方检验评估分类亚组之间的差异，以 0.05 作为显著性水平的判断标准。
研究结果
经过层层筛选，最终有 19 项 1995 - 2023 年发表的研究符合标准并纳入分析。
在 TSH 激素水平方面，11 项研究数据显示，SCD 患者血清 TSH 水平显著高于健康对照组，SMD 为 1.184（95% 置信区间 [CI]：0.269 - 2.099，p = 0.011） ，且未发现明显的发表偏倚。
对于 T3 和 T4 激素水平，5 项研究分析表明，虽然 SCD 患者血清 T3 和 T4 水平低于对照组，但差异无统计学意义。T3 水平的 SMD 为 - 1.746（95% CI： - 3.561 - 0.070，p = 0.059） ，T4 水平的 SMD 为 - 1.365（95% CI： - 3.030 - 0.300，p = 0.108） ，同样未发现发表偏倚。
在游离 T3 和游离 T4 激素水平方面，4 项研究分析游离 T3 水平，7 项研究分析游离 T4 水平。结果显示，SCD 患者血清游离 T3 和游离 T4 水平虽低于对照组，但差异均无统计学意义。游离 T3 水平的 SMD 为 - 0.384（95% CI： - 1.128 - 0.356，p = 0.311） ，游离 T4 水平的 SMD 为 - 1.205（95% CI： - 2.522 - 0.111，p = 0.073） 。游离 T4 水平的 Begg 检验显示存在发表偏倚，但经 Duval 和 Tweedie 修剪和填补法调整后，未发现潜在缺失研究，调整后的估计值与原始结果相近。
关于甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退的患病率，研究发现 SCD 患者甲状腺功能减退的总体患病率为 4.9%（95% CI：2.0 - 11.5%） ，亚临床甲状腺功能减退的总体患病率为 8.7%（95% CI：3.8 - 18.6%） 。虽然这两项患病率的 Egger 检验均显示存在发表偏倚，但经调整后，未发现缺失研究，调整后的患病率估计值与初始结果相似 。
进一步分析异质性的调节因素发现，由于研究数量有限，仅对甲状腺功能减退和 TSH 水平进行了深入分析。亚组分析表明，不同年龄组的甲状腺功能减退患病率存在显著差异（X2=14.64，p<0.001） 。儿童 SCD 患者的甲状腺功能减退患病率最低，为 3.70%（95% CI：1.20% - 10.7%） ，而成人 SCD 患者和同时包含成人与儿童的研究中，患病率相对较高。在 TSH 水平方面，基于儿童的研究未显示 SCD 患者与健康对照组存在显著差异（SMD = 0.295，95% CI： - 0.809 - 1.398，p = 0.601） ，而针对成人和所有年龄组的研究则显示出显著差异 。元回归分析结果显示，甲状腺功能减退患病率受样本量影响（r = - 0.013，p<0.001） ，但不受出版年份影响；TSH 水平则不受样本量和出版年份的影响。
讨论
本研究全面剖析了 SCD 患者甲状腺功能异常的情况。结果显示，SCD 患者的 TSH 水平显著高于对照组，且在老年人群中更为明显。同时，SCD 患者的 T3、T4、游离 T3 和游离 T4 水平虽有下降趋势，但未达到统计学意义。与其他常见的内分泌并发症相比，SCD 患者中甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退的患病率相对较低。
这种甲状腺激素水平的变化可能与亚临床甲状腺功能减退有关。在亚临床甲状腺功能减退状态下，T3 和 T4 水平通常处于正常范围，但可能会有轻微下降或接近正常范围下限，而 TSH 水平会升高，以补偿甲状腺激素的微妙减少 。
SCD 患者甲状腺异常的发生可能与多种因素相关。SCD 本身的病理特征，如镰状内皮功能障碍、氧化应激、慢性炎症和血管阻塞，会影响甲状腺的血液供应，导致微循环受损。已有研究发现，SCD 患者的甲状腺体积小于健康对照组，这可能与甲状腺微循环功能障碍和慢性炎症有关。此外，反复输血导致的铁过载，使铁在甲状腺中沉积，可能损害甲状腺细胞，引发原发性甲状腺功能衰竭 。虽然部分研究表明铁过载与甲状腺异常存在关联，但也有研究未发现血清铁蛋白水平（铁过载的标志物）与甲状腺功能之间的显著相关性，这说明两者关系还需进一步研究。
一些用于治疗 SCD 的药物，如用于控制疼痛的阿片类药物，可能干扰内分泌系统，影响下丘脑 - 垂体 - 甲状腺轴，进而改变 TSH 和甲状腺激素水平 。不过，目前关于药物与甲状腺功能相互作用的证据尚不明确，其临床意义有待进一步探究。另外，SCD 患者中普遍存在锌和硒等微量元素缺乏的情况，而这些微量元素与甲状腺激素的合成和代谢密切相关，缺乏它们可能使患者更容易出现甲状腺功能障碍 。
从临床角度来看，甲状腺功能减退的一些症状与 SCD 本身的症状相似，如生长速度减慢、身材矮小、青春期延迟、疲劳和情绪变化等。因此，对于出现这些症状的 SCD 患者，应积极评估甲状腺功能，排查甲状腺功能障碍及其潜在并发症。尽管甲状腺异常在 SCD 患者中并不普遍，但定期监测甲状腺功能至关重要，尤其是老年患者。因为即使只有一小部分 SCD 患者发展为明显的甲状腺功能减退，也会对其健康产生不利影响。及时发现和处理甲状腺相关问题，有助于减轻并发症，提高患者的生活质量。同时，本研究也凸显了进一步研究的必要性，以深入了解影响 SCD 患者甲状腺功能的机制和因素，从而制定更具针对性的预防和治疗策略。
当然，本研究也存在一定的局限性。患者的基因型、SCD 严重程度、铁蛋白水平、治疗方案以及治疗依从性等临床因素对甲状腺功能的影响尚未充分探究，由于纳入研究的数据有限，无法对这些潜在风险因素进行深入分析。此外，本研究仅纳入了英文文献，可能会影响研究结果的代表性。
研究结论
总体而言，SCD 患者的 TSH 水平往往高于普通人群，尤其是老年患者。部分 SCD 患者可能会出现甲状腺异常，主要是亚临床甲状腺功能减退。虽然这些异常在 SCD 患者中并不普遍，但考虑到其可能发展为明显的甲状腺功能减退，对患者健康产生负面影响，因此定期监测甲状腺功能十分必要。这对于提高 SCD 患者的生活质量和临床治疗效果具有重要意义。未来，还需要开展更多研究，深入揭示 SCD 患者甲状腺功能障碍的潜在机制和影响因素，为临床实践提供更有力的支持。
