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为解决铂类化疗耐药问题，研究人员开展了关于 Hippo 通路和 MTF1 依赖的重金属反应在铂类化疗中作用的研究。结果发现 Hippo 通路通过抑制 MTF1 增强铂类化疗效果，这为提升铂类化疗疗效提供了新策略。
在癌症治疗领域，铂类化合物凭借其含有的重金属铂成分，广泛应用于多种癌症的化疗。它能与 DNA 上的嘌呤碱基反应，导致 DNA 交联、链断裂，进而抑制癌细胞分裂，促使癌细胞死亡。然而，癌细胞逐渐产生的耐药性却成为铂类化疗的 “绊脚石”，使得治疗效果大打折扣。目前，对于铂类化疗药物是否会像其他重金属一样引发重金属反应，以及这种反应对铂类化疗的具体影响，科学界尚未完全明晰。同时，Hippo 通路作为生物体内重要的调控通路，在癌症发展中扮演着关键角色，但其在铂类化疗及化疗耐药中的作用也有待深入探索。在这样的背景下，武汉大学泰康医学院（基础医学院）病理生理学系以及美国加利福尼亚大学欧文分校发育与细胞生物学系的研究人员展开了深入研究，他们的成果发表在《BMC Cancer》上，为解决铂类化疗耐药难题带来了新的曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法。在细胞模型构建方面，运用 CRISPR/Cas9 技术构建 MTF1 基因敲除（KO）细胞系，同时构建多种 Hippo 通路相关基因敲除细胞系。生物信息分析上，从癌症基因组图谱（TCGA）获取临床信息，分析相关基因表达及相关性。此外，通过异种移植肿瘤实验，在裸鼠身上进行肿瘤接种和药物处理，评估肿瘤生长情况。
研究结果如下：
- 铂类化合物激活 MTF1：研究人员用顺铂、卡铂和奥沙利铂处理 HEK293A 细胞，发现这些铂类药物如同重金属镉一样，可诱导 MTF1 向细胞核转移，还能显著提高 MTF1 下游基因 MT1A 和 MT1F 的转录水平。这表明铂类化疗药物会激活 MTF1 以及重金属反应。
- MTF1 缺失使癌细胞对顺铂治疗更敏感：利用 CRISPR/Cas9 技术构建 MTF1 KO 细胞，实验显示，MTF1 缺失不影响正常培养条件下细胞生长，但在顺铂处理时，MTF1 KO 细胞相比野生型细胞对顺铂更敏感，顺铂对 MTF1 KO 细胞的半数抑制浓度（IC50）更低，在裸鼠体内，顺铂对 MTF1 KO 细胞形成的肿瘤抑制作用更强。并且，这种敏感性具有特异性，MTF1 KO 细胞对其他 DNA 损伤剂如丝裂霉素 C 和喜树碱的敏感性与野生型细胞相似。此外，表达重金属反应蛋白 MT1A 和 MT2A 可挽救 MTF1 KO 细胞在顺铂处理下的活力。这一系列实验充分证明了 MTF1 及其相关的重金属反应在调节铂类化疗中起着至关重要的作用。
- Hippo 通路介导的 MTF1 调控对铂类化疗至关重要：研究发现，Hippo 通路缺陷会使细胞对顺铂的耐药性增加。进一步实验表明，MTF1 参与了 Hippo 通路对铂类化疗的调控。通过在 MTF1 KO HEK293A 细胞和卵巢癌细胞系 HEY 中分别导入野生型 MTF1、其磷酸化失活突变体 S152A 和磷酸化模拟突变体 S152D，结果显示，恢复 MTF1 S152A 突变体能显著挽救 MTF1 KO 细胞在顺铂处理下的活力和肿瘤生长，而 S152D 突变体则不能。这有力地说明 Hippo 通路诱导的 MTF1 抑制能够促进细胞对铂类药物的敏感性。
- 激活 Hippo 通路增强铂类化疗效果：研究人员发现顺铂处理会抑制 LATS 激活，而 Hippo 通路激活剂西立伐他汀和 FIPI 可显著逆转这种抑制。并且，这两种激活剂与顺铂联合处理能进一步降低癌细胞活力，增强顺铂抑制肿瘤生长的效果。这突出了 Hippo 通路激活剂在改善铂类化疗效果方面具有巨大的治疗潜力。
- Hippo-MTF1 通路在铂类化疗中的临床意义：分析 TCGA 数据可知，肺癌腺癌（LUAD）患者中，MT1A 和 MT2A 高表达与较差的总生存率相关，而 MTF1 表达与生存率无显著相关性，这意味着 MTF1 转录活性增加与 LUAD 患者不良临床结局相关。同时，在顺铂 / 卡铂治疗的 LUAD 患者样本中，Hippo 信号下游基因 CTGF 和 CYR61 的表达与 MTF1 下游基因 MT1A 和 MT2A 的表达呈正相关，而 YAP1/WWTR1 与 MT1A 和 MT2A 的表达无显著相关性。此外，在乳腺癌、卵巢癌和头颈部癌患者中，MTF1 靶基因的表达也与较差的总生存率相关。这些数据充分表明了 Hippo-MTF1 通路在铂类化疗中的临床相关性。
研究结论和讨论部分指出，该研究明确了 Hippo-MTF1 通路在铂类化疗中的关键作用，从全新视角揭示了铂类化疗耐药的机制。尽管直接靶向 MTF1 开发治疗方法充满挑战，但 Hippo 通路作为 MTF1 的关键调节因子，为增强铂类药物疗效提供了新的策略。同时，研究还证实了西立伐他汀和 FIPI 等 Hippo 通路激活剂的增敏作用，为开发更多 Hippo 通路激活剂以改善癌症治疗效果、克服化疗耐药提供了理论依据和实践基础，具有重要的临床应用价值和深远的研究意义。
