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为解决营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）遗传模式复杂、诊断和遗传咨询困难的问题，研究人员对一个巴基斯坦 DEB 家庭进行研究。通过外显子测序，发现 COL7A1 基因致病性无义变体 c.1573 C>T:p.(Arg525*)，呈半显性遗传。这对相关疾病诊断和遗传咨询意义重大。
在人类遗传疾病的神秘世界里，有一种名为营养不良性大疱性表皮松解症（Dystrophic Epidermolysis Bullosa，DEB）的罕见病，如同隐匿在黑暗中的 “皮肤恶魔”，折磨着无数患者。它属于遗传性大疱性表皮松解症（Epidermolysis Bullosa，EB）的一种罕见亚型，主要表现为上皮组织脆弱，皮肤轻轻一碰就会出现水疱、糜烂，还伴有皮肤瘢痕、指甲变形等症状，严重影响患者生活质量，甚至可能引发致命的鳞状细胞癌 。
目前，DEB 的遗传模式和发病机制犹如一团迷雾，让人难以捉摸。它既有常染色体显性遗传，又有常染色体隐性遗传，而且表型差异极大，这使得精准诊断和有效的遗传咨询困难重重。为了揭开这层神秘面纱，来自巴基斯坦哈扎拉大学（Hazara University）和美国哥伦比亚大学医学中心（Columbia University Medical Center）等机构的研究人员，踏上了探索之旅，相关研究成果发表在《BMC Medical Genomics》杂志上。
研究人员选取了一个具有详细临床特征的巴基斯坦家族（ED-5），该家族为近亲结婚，共有 4 名成员患病，父母症状较轻，子女症状严重。研究人员采用了多种关键技术方法来深入探究。首先是外显子测序技术，对患病父母（II:5 和 II:6）和患病孩子（III:2）的血液样本进行检测，获取基因序列信息。之后运用生物信息分析手段，筛选出可能的致病基因变异。接着，通过 Sanger 测序对变异进行验证，并检测其在家族成员中的遗传情况。
在临床调查方面，研究人员详细记录了患者的症状。8 天大的男孩（III:2）全身布满异常水疱、糜烂和红斑，口腔内也有水泡，影响进食，还伴有粟丘疹、指甲营养不良等症状，不幸夭折。孩子的母亲牙齿有黑色牙垢，导致牙齿脱落、疼痛，皮肤干燥；父亲皮肤干燥，指甲出现杵状指和博氏线。
外显子测序结果显示，在 COL7A1 基因的第 13 外显子中发现了已知的致病性无义变体 c.1573 C>T:p.(Arg525*) ，该变异的 CADD 评分为 36。家族成员中，父母为杂合子，孩子（III.2）为纯合子，结合表型分析和遗传结果，表明该家族的疾病遗传模式为半显性遗传。根据美国医学遗传学学院（ACMG）指南，该变异被判定为致病性变异，它会通过无义介导的 mRNA 降解导致基因功能丧失 。
研究人员进一步查阅文献，发现其他一些 COL7A1 变异也呈现出半显性遗传模式。例如，p.(Gly1770Ser) 变异在两个患严重 DEB 的兄弟中为纯合子，而他们的杂合子父母症状较轻；还有一个家庭中，复合杂合的 COL7A1 变异 [p.(Pro1701Argfs*9) 和 p.(Gly2351Arg)] 导致不同程度的 DEB，杂合子的母亲和外祖父表现出半显性特征 。
这项研究意义非凡。它首次正式确认了 DEB 中存在半显性遗传模式，为临床医生诊断 DEB 和进行遗传咨询提供了重要依据。在近亲结婚较为普遍的地区，如巴基斯坦，这种遗传模式对疾病的发生和传播影响重大，该研究有助于制定更精准的遗传咨询策略。此外，这一发现还为其他孟德尔遗传病的研究提供了新思路，提示研究人员在探究遗传模式时，不能忽视半显性遗传的可能性。未来，对 DEB 表型和基因型谱的深入研究，有望推动临床和基因治疗的发展，为饱受 DEB 折磨的患者带来新的希望。
