综述：鼓室内注射 N - 乙酰半胱氨酸预防顺铂诱导的耳毒性：随机对照试验的系统评价和荟萃分析

这篇综述系统评价和荟萃分析了鼓室内注射 N - 乙酰半胱氨酸（NAC）预防铂类化疗患者顺铂诱导耳毒性的效果。研究发现，NAC 能保护听力，尤其在高频段优势明显，但现有研究存在局限，未来还需更多高质量随机对照试验。

　　

一、研究背景

癌症作为全球性健康难题，化疗是众多癌症患者的主要治疗手段。顺铂（Cisplatin）作为一种广泛应用的强效化疗药物，对多种恶性肿瘤，如睾丸癌、卵巢癌和头颈癌等疗效显著。然而，其引发的耳毒性却成为癌症治疗的一大障碍。顺铂诱导的耳毒性可导致永久性听力损失和前庭功能障碍，影响各个年龄段的患者，在儿童中还可能阻碍认知发展。

耳毒性是顺铂治疗中常见的不良后果，约三分之一的成年患者和高达三分之二的儿科患者会受影响，在 4000 - 8000Hz 频率范围内，听力损失可达 15 - 65dB。鉴于顺铂在癌症治疗中的关键地位，寻找减轻其耳毒性的策略至关重要。

N - 乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）作为一种知名的黏液溶解剂和抗氧化剂，具有多方面的药理特性，有望成为减轻顺铂耳毒性的潜在药物。NAC 可通过中和顺铂产生的有害活性氧（reactive oxygen species，ROS）发挥作用，其抗氧化能力能够对抗耳蜗内的氧化应激，而黏液溶解特性则可能促进内耳药物清除，降低顺铂的局部毒性。将 NAC 通过鼓室内注射直接递送至内耳，是一种创新的治疗方法，旨在提高耳蜗内药物浓度的同时减少全身暴露，降低副作用风险。但目前，鼓室内注射 NAC 预防顺铂诱导耳毒性的疗效在科学界仍存在争议，因此需要对相关证据进行全面评估。

二、研究方法

1. 遵循指南与注册：本研究严格遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA statement）指南，依照 Cochrane 系统评价干预措施手册开展研究，并在 PROSPERO 平台（CRD42023446111）进行了前瞻性注册。
2. 研究纳入与排除标准：纳入标准包括研究对象为因铂类化疗（如顺铂）易出现耳毒性和听力损失的患者；实验组接受 NAC 治疗，不限剂量；对照组接受安慰剂或标准治疗；研究至少报告听力阈值变化；研究设计为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。排除标准涵盖病例报告、论文、综述文章、会议摘要、动物研究、非英文研究，以及研究对象不是铂类化疗患者的研究。
3. 文献检索与筛选：2023 年 7 月，研究者在 PubMed、Cochrane Central、ClinicalTrials.gov、Scopus 和 Web of Science 数据库中进行检索，使用医学主题词（MESH keywords）制定敏感的检索策略。检索关键词包括 N - 乙酰半胱氨酸、地塞米松、耳毒性、听力损失、鼓室内、顺铂、顺铂诱导的耳毒性、顺铂诱导的听力损失和铂类化疗等。文献筛选分两个阶段进行，先通过标题和摘要筛选潜在临床研究，再获取全文进一步筛选，由两名作者独立完成检索工作。
4. 数据提取与评估：从纳入研究的统一在线数据提取表中提取数据，分为研究特征、研究人群特征、偏倚风险领域和研究结果四个域。使用 Cochrane 偏倚风险（ROB）工具评估纳入研究的偏倚风险，从随机序列生成、分配隐藏、研究者和患者盲法、结果评估者盲法、不完整结局数据、选择性结局报告和其他偏倚来源七个方面进行考量，每项研究在各领域被标记为 “低风险”“高风险” 或 “不确定”。同时，采用推荐分级、评估、制定与评价（Grading of Recommendations，Assessment，Development，and Evaluations，GRADE）方法评估每个结局的证据确定性。
5. 测量指标与证据合成：主要结局指标是通过纯音测听测量的听力阈值变化，涵盖 250Hz、500Hz、1000Hz、2000Hz、4000Hz 和 8000Hz 的高低频率。若数据未呈正态分布，则计算中位数、四分位数间距、最大值和最小值，并根据相关方法估算均值和标准差。使用 RevMan 5.3 软件进行随机效应荟萃分析，合并纯音测听数据，计算两组研究对象从研究开始到结束的平均差异及 95% 置信区间（confidence interval，CI）。由于研究数量不足 10 项，无法通过 Egger 检验评估发表偏倚。

三、研究结果

1. 文献筛选结果：文献检索共获得 277 条记录，经 Rayyan 软件识别出 120 条重复记录。排除不相关摘要后，6 篇文章进入全文筛选，最终 3 篇描述随机对照试验的文章纳入系统评价和荟萃分析。
2. 纳入研究的特征：纳入的研究均为随机对照试验，接受顺铂化疗的患者在一只耳朵接受鼓室内注射 NAC。NAC 浓度除 Yoo 等人 2014 年的研究稀释至 2% 外，其余研究均稀释至 10%。Riga 等人 2013 年和 Yoo 等人 2014 年的研究以对侧耳作为对照，Sarafraz 等人 2018 年的研究则使用地塞米松作为对照。不同研究在化疗结束后的评估时间不同，测量听力均采用纯音测听法。部分研究认为 NAC 是有效的耳保护剂，尤其在高频段效果显著，而 Yoo 等人 2014 年的研究则认为总体效果不显著，仅两名患者有较好结果。
3. 荟萃分析结果：在 8000Hz 频率下，NAC 治疗组与对照组的听力阈值平均差异显著，有利于 NAC 组（合并效应量为 - 10.67，95% CI [-12.33, -9.02]，P<0.00001），且研究具有同质性。4000Hz、2000Hz、1000Hz 和 500Hz 频率下，结果同样有利于 NAC 组，合并效应量分别为 - 2.13（95% CI [-3.49, -0.77]，P=0.002）、-1.38（95% CI [-2.69, -0.06]，P=0.04）、-1.58（95% CI [-2.63, -0.53]，P=0.003）和 - 1.58（95% CI [-2.62, -0.54]，P=0.003），这些频率下的研究也具有同质性。在 250Hz 频率下，起初两组差异不明显（合并效应量为 - 0.96，95% CI [-2.88, 0.95]，P=0.32），且研究存在异质性。通过敏感性分析，排除 Yoo 等人 2014 年的研究后，异质性得到解决，此时总体平均差异有利于 NAC 组（MD -1.45，95% CI [-2.52, -0.38]，P=0.008）。此外，排除 Sarafraz 等人 2018 年的研究后，变量的总体效应估计发生变化，表明证据可能较弱。
4. 质量评估结果：纳入研究的质量多为中等至低质量。在选择偏倚（随机序列生成和分配隐藏）、报告偏倚（选择性报告）和其他偏倚来源方面，未发现显著风险。多数研究采用 “内部对照法”，但部分研究存在缺陷，如 Yoo 等人 2014 年的研究为非盲、开放标签临床试验，部分研究样本量较小，且缺失结局数据未进行处理分析。根据 GRADE 评估，不同频率下的证据确定性有所不同，8000Hz 和 2000Hz 为中等，4000Hz 和 500Hz 为低，250Hz 经调整后为中等。

四、讨论

1. 关键发现总结：本研究通过纯音测听评估听力，结果显示 NAC 对接受化疗患者的听力有保护作用，治疗耳的听力阈值低于对照耳，在高频（8000Hz）时尤为明显，各频率数据均支持 NAC 组。
2. 研究结果解释：顺铂诱导的耳毒性机制复杂，涉及氧化应激、炎症和内耳细胞 DNA 损伤等。NAC 作为抗氧化剂，其前体可合成内源性抗氧化剂谷胱甘肽，通过鼓室内注射能将高浓度的 NAC 直接输送到内耳，对抗顺铂引起的氧化应激，减轻耳毒性。人类听觉系统的解剖和生理特征决定了高频听力更容易受损。顺铂优先在耳蜗积累，损害负责高频听力的感觉毛细胞，导致高频听力阈值首先受到影响。
3. 纯音测听阈值变化的临床意义：尽管本研究中不同频率下纯音测听阈值的平均变化具有统计学意义，但根据毒性分级标准，临床明显的听力损伤通常要求阈值变化超过 25dB，因此鼓室内注射 NAC 的临床意义可能有限。未来研究应同时评估统计学和临床意义，更全面地评价该干预措施的效果。
4. 与先前研究的异同：先前关于 NAC 预防顺铂诱导听力损失的研究结果不一，可能是由于研究设计、患者群体和 NAC 给药方案的差异。本研究中，Riga 等人 2013 年和 Sarafraz 等人 2018 年的研究表明 NAC 有保护作用，而 Yoo 等人 2014 年的研究则未得出相同结论。后续研究可进一步探讨顺铂给药方案与 NAC 疗效之间的关系。
5. 研究的优势与局限：本研究首次对鼓室内注射 NAC 预防顺铂诱导耳毒性进行系统评价和荟萃分析，且纳入研究采用 “内部对照法”，有助于克服基线不平衡问题，同时在一定程度上保证了伦理。然而，研究也存在局限性，部分研究缺乏盲法和对照，研究质量受质疑，NAC 剂量不一致，副作用数据报告不足等。

五、研究意义与结论

本研究总结和综合了已发表随机对照试验的证据，为鼓室内注射 NAC 预防顺铂诱导耳毒性的研究提供了新的视角。当前研究支持鼓室内注射 NAC 用于化疗患者的耳保护，可减少顺铂诱导耳毒性和听力损失的长期后果。但由于研究结果依赖于 Sarafraz 等人 2018 年的研究，未来还需要更多扩大样本量、标准化 NAC 浓度、研究人群和评估结局的随机对照试验，以进一步明确鼓室内注射 NAC 的疗效和安全性。