综述：碳青霉烯耐药高毒力肺炎克雷伯菌分离株的系统评价和荟萃分析

本文通过系统评价和荟萃分析，评估了高毒力肺炎克雷伯菌（hvKp）菌株中碳青霉烯耐药的总体流行率及碳青霉烯酶基因的分布情况。发现其耐药率高且相关基因广泛分布，对全球健康构成重大威胁，强调需加强监测、防控与研究。

　　

碳青霉烯耐药高毒力肺炎克雷伯菌的研究背景

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）是肠杆菌科中重要的机会致病菌，广泛存在于环境及人体肠道等部位。它可引发多种感染，像血流感染（BSI）、手术部位感染、尿路感染（UTI）等 。肺炎克雷伯菌主要有经典型（cKp）和高毒力型（hvKp）两种表型。cKp 通常在免疫功能低下人群中致病，而 hvKp 即便在健康个体中也能引发严重侵袭性感染，比如肝脓肿、眼内炎、脑膜炎等，且死亡率较高。

碳青霉烯类抗生素是治疗多重耐药病原体感染的重要药物。然而，近年来碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌的出现和传播日益严重，世界卫生组织（WHO）已将肺炎克雷伯菌列为对全球健康构成关键威胁的病原体。碳青霉烯耐药病原体不仅治疗棘手，还常导致不良临床结局，如死亡率上升、住院时间延长和医疗成本增加。

碳青霉烯耐药主要有两种机制，一是获得碳青霉烯酶，像 KPC 型酶、金属 -β- 内酰胺酶（如 VIM、IMP、NDM）以及 OXA - 48 型酶等；二是孔蛋白表达改变 。更糟糕的是，携带碳青霉烯酶相关基因的菌株往往还对其他多种药物耐药。碳青霉烯耐药高毒力肺炎克雷伯菌（CR - hvKp）的出现和全球传播，给公共卫生带来了巨大挑战。目前，关于 CR - hvKp 的准确流行率和耐药情况在全球范围内的报道并不全面，缺乏综合数据，这阻碍了有效的防控和治疗策略的制定。

材料和方法

1. 搜索策略：研究人员在 ISI Web of Science、PubMed 和 Google Scholar 等电子数据库中进行了计算机辅助搜索。选取 “Klebsiella pneumoniae”“carbapenem - resistant Klebsiella pneumoniae”“Carbapenem”“hypervirulent K. pneumoniae”“antibiotic resistance”“intensive care unit”“ICU” 等医学术语作为关键词，检索从数据库建立至 2024 年 11 月的相关文献。此外，作者还手动查阅了相关研究的参考文献，以避免遗漏潜在文章，整个过程由两位独立作者完成。
2. 研究选择：纳入的研究为原始研究文章，包括横断面研究、病例对照研究和队列研究，且需报告碳青霉烯耐药高毒力肺炎克雷伯菌（hvKp）菌株的流行率，同时要求研究基于临床样本，并依据临床实验室标准协会（CLSI）指南进行抗菌药物敏感性测试。仅考虑英文发表的文章。排除标准包括病例报告、信件、社论、会议摘要、基于非临床标本的研究、样本重复的文章、非英文发表的研究、重复研究以及方法和结果不明确或不完整的研究。筛选过程由两位独立作者执行，若有分歧则咨询第三位作者，以确保研究纳入的一致性和准确性。
3. 数据提取：应用纳入和排除标准后，两位独立作者提取并汇总所需信息，如第一作者、发表年份、国家、hvKp 菌株数量、碳青霉烯耐药基因（blaVIM、blaKPC、blaNDM、blaOXA?48 ）数量、死亡率、对亚胺培南（imipenem）、美罗培南（meropenem）、厄他培南（ertapenem）等碳青霉烯类药物的耐药率、对粘菌素（colistin）的耐药率、超广谱 β - 内酰胺酶（ESBL）阳性率等，并整理在表格中，若有不一致则通过讨论解决。
4. 统计分析：使用 Comprehensive Meta - Analysis（CMA）软件 2.2 版进行数据合并。用事件率和 95% 置信区间表示 hvKp 菌株中碳青霉烯耐药的总体流行率。采用 Cochrane Q 检验（）和I2指数评估纳入研究的异质性。若存在显著异质性，则采用随机效应模型。同时，通过 Egger's 和漏斗图的对称性评估发表偏倚。

研究结果

1. 纳入研究的特征：通过数据库搜索共识别出 1101 条记录，去除重复项后，对剩余文章的标题和摘要进行评估，选取 153 篇进行全文详细评估。最终，36 项符合标准的研究被纳入系统评价和定量合成。这些研究来自中国（n=21）、伊朗（n=6）、埃及（n=2）、印度（n=5）、俄罗斯（n=1）和苏丹（n=1），研究时间在 2014 年至 2023 年之间。研究共纳入 5667 株肺炎克雷伯菌菌株数据，其中 1098 株为高毒力肺炎克雷伯菌菌株，用于评估碳青霉烯耐药率。
2. hvKp 感染的流行率及相关指标：hvKp 感染在总肺炎克雷伯菌菌株中的流行率约为 17.7%（95% CI：12.8 - 24.0；I2：95.4；：0.01；Egger's ：0.1）。hvKp 菌株中 ESBL 阳性率和对粘菌素的耐药率分别为 38.3%（95% CI：26.0 - 52.3；I2：83.5；：0.01；Egger's ：0.09）和 13.1%（95% CI：3.0 - 42.3；I2：73.7；：0.01；Egger's ：0.9），总体死亡率为 28.0%（95% CI：20.2 - 37.4；I2：69.5；：0.01；Egger's ：0.4）。
3. 碳青霉烯耐药率及基因流行率：亚胺培南的总体耐药率为 49.0%（95% CI：32.7 - 65.5；I2：87.7；：0.01；Egger's ：0.3），美罗培南为 53.2%（95% CI：35.6 - 70.1；I2：88.8；：0.01；Egger's ：0.2），厄他培南为 38.2%（95% CI：5.4 - 87.0；I2：90.9；：0.01；Egger's ：0.4），表明临床 hvKp 菌株对碳青霉烯类抗生素存在较高耐药性。在 hvKp 临床菌株中，blaVIM的总体流行率为 19.1%（95% CI：5.0 - 91.0；I2：80.9；：0.01；Egger's ：0.2），blaNDM为 22.0%（95% CI：13.4 - 33.8；I2：73.4；：0.01；Egger's ：0.4），blaOXA?48为 43.4%（95% CI：24.9 - 63.9；I2：78.9；：0.01；Egger's ：0.3），blaKPC为 58.8%（95% CI：25.3 - 85.8；I2：90.6；：0.01；Egger's ：0.6）。
4. 亚组分析及地区差异：亚组分析发现，hvKp 菌株对粘菌素的耐药率随时间呈上升趋势，而碳青霉烯耐药和产 ESBL 的 hvKp 菌株趋势不稳定。按 WHO 区域分类汇总发现，各区域 hvKp 菌株的碳青霉烯耐药率均较高，如西太平洋地区、东地中海地区、东南亚地区、欧洲地区和非洲地区。其中，blaKPC在西太平洋地区较为常见，blaOXA?48在东南亚和非洲地区更为普遍，blaNDM和blaVIM在东地中海和东南亚地区流行。但由于各地区研究分布不均，对全球碳青霉烯耐药趋势结论的可靠性产生影响。
5. 发表偏倚：通过 Egger 图和漏斗图的对称性评估，结果显示纳入研究不存在发表偏倚。

讨论

碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌是导致人类死亡的主要病原体之一，每年有超过 50,000 人因此丧生。其耐药率近年来显著上升，给临床治疗带来极大挑战，治疗选择有限。本研究是首次对全球碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌的总体流行率进行调查，分析了 36 项相关研究数据。

研究中测量的产 ESBL 的 hvKp 菌株流行率、粘菌素耐药率和死亡率，与以往研究结果存在差异。部分研究表明碳青霉烯耐药病原体感染与死亡率增加相关，也有研究显示二者无关联，可能与患者基础疾病和合并症等因素有关。本研究中碳青霉烯耐药率高于以往部分研究报道，且在 hvKp 菌株中更为常见。

碳青霉烯耐药机制多样，涉及多种 β - 内酰胺酶。blaKPC基因编码的肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）能水解碳青霉烯类药物，通常位于 Tn4401 转座子上，存在于结合性质粒中，在美洲地区流行 。blaOXA?48基因编码的 OXA - 48 碳青霉烯酶水解活性有限，位于 Tn1999 转座子上，常见于隐蔽性质粒，在中东、北非和南欧部分地区较多 。不同地区碳青霉烯酶的优势分布受抗生素使用模式、基因水平转移、感染控制措施差异和国际旅行等因素影响。

本研究发现，blaKPC和blaVIM分别是与 hvKp 菌株碳青霉烯耐药相关最常见和最不常见的基因。KPC 酶在全球广泛存在，携带blaKPC基因的肺炎克雷伯菌不仅对 β - 内酰胺类抗生素耐药，还对其他抗菌药物有交叉耐药性，可能导致更高的死亡率。不同地区 hvKp 菌株的碳青霉烯耐药率存在差异，部分地区研究有限，不能准确反映真实耐药情况。blaKPC和blaOXA?48的总体流行率较高，在多个地区广泛分布。

CR - hvKp 菌株由于兼具多重耐药和高毒力，常引发侵袭性感染，治疗困难。传统的碳青霉烯类药物失效，现有的联合治疗方案效果不稳定，还存在药代动力学不理想和耐药性等问题。新型 β - 内酰胺酶抑制剂对某些碳青霉烯酶产生菌株效果不佳。因此，需要快速诊断工具指导精准治疗，未来应开发针对耐药和高毒力的药物，优化联合治疗方案，探索辅助治疗方法。

本研究存在一定局限性。纳入研究数量较少，结论的稳健性和普适性受限；研究数据未经调整，无法控制潜在混杂因素；研究间存在较大异质性，虽进行敏感性分析仍无法完全解决；仅纳入英文文章存在语言偏倚；未测量 hvKp 菌株中碳青霉烯耐药基因变体的流行率。未来研究应增加高质量研究数量，纳入调整后数据，标准化研究方法和人群特征，纳入其他语言文章，以克服这些局限性。

结论

当前分析表明，全球大部分地区碳青霉烯耐药 hvKp 菌株呈上升趋势，迫切需要强有力的防控策略。应优先采用先进诊断方法，建立全面监测系统，遏制这些耐药病原体传播。但研究在地区分布上的不均衡限制了结论的普适性，未来需扩大研究范围和监测力度。同时，研究间的异质性也凸显了标准化研究方法和报告规范的重要性。临床医生应进一步研究耐药机制的区域差异，优化抗菌治疗方案，以应对这一公共卫生威胁。