综述：ERCC2/XPD 基因多态性与头颈部癌风险的关联：系统综述、荟萃分析、试验序贯分析、网络分析及功能效应

这篇综述聚焦于头颈部癌（HNC）。研究发现，rs1799793 基因多态性与 HNC 存在显著关联，而 rs13181 和 rs238406 多态性无此关联。同时明确了影响研究结果的因素，为 HNC 风险评估和早期检测提供依据，值得一读。

　　

引言

在全球范围内，头颈部癌（Head and Neck Cancer，HNC）是常见癌症之一，每年新增病例超 66 万，死亡人数超 32.5 万。其发病与烟草使用、酒精消费、人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus，HPV）和爱泼斯坦 - 巴尔病毒（Epstein - Barr Virus，EBV）感染、口腔卫生差等多种因素相关，同时遗传和环境因素的组合也可能参与其致癌过程。

着色性干皮病 D 组（Xeroderma Pigmentosum Group D，XPD）基因，也叫切除修复交叉互补组 2（Excision Repair Cross - Complementation Group 2，ERCC2）基因，能产生 XPD 蛋白。该蛋白是通用转录因子 2H（General Transcription Factor 2H，TFIIH）复合物的关键成分，TFIIH 复合物在基因转录和受损 DNA 修复中发挥重要作用，而 XPD 蛋白作为解旋酶，可分离 DNA 双链。XPD 基因的突变，尤其是单残基或相邻残基的变化，与一些罕见但严重的疾病相关，还可能影响癌症发生和机体衰老。此前已有研究探讨 XPD 基因多态性与 HNC 的关系，但结果并不一致，本研究旨在通过更全面的荟萃分析等方法评估 rs13181、rs1799793 和 rs238406 这三个 XPD 基因多态性与 HNC 风险的关联。

材料和方法

1. 研究设计：本荟萃分析遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta - Analyses，PRISMA）指南，研究问题围绕 ERCC2/XPD 基因多态性与 HNC 风险在病例对照研究中的相关性展开。
2. 文献检索：由一位研究者在 PubMed/Medline、Web of Science、Scopus 和 Cochrane Library 等数据库中进行全面检索，检索截至 2023 年 11 月 18 日，无任何限制。检索策略综合了与 XPD、头颈部相关癌症、癌症及基因多态性等相关的关键词。之后由两位研究者独立评估检索到的文章标题和摘要，获取符合纳入标准的全文，如有分歧则通过讨论解决。同时，还检查了文章的参考文献列表，以确保不遗漏重要研究。
3. 选择标准：纳入标准为针对 HNC 患者和对照人群的 ERCC2/XPD 基因多态性病例对照研究；HNC 诊断可以是临床或病理诊断；HNC 患者无其他全身性疾病，对照为健康个体或无任何癌症者；涵盖任何肿瘤分期的 HNC 患者。排除标准包括综述文章、荟萃分析和系统评价；数据不完整或无对照组的文章；动物研究；会议论文和评论文章；重复研究、书籍章节；对照组包含有全身性疾病个体的研究；病例正在接受治疗的研究。
4. 数据处理：两位作者独立收集纳入研究的数据，如有差异则共同讨论解决。使用纽卡斯尔 - 渥太华量表（Newcastle - Ottawa Scale，NOS）对研究质量进行评估，该量表用于评估非随机研究质量，病例对照研究满分 9 分，≥7 分为高质量，评估过程中如有分歧通过对话解决。
5. 统计分析：利用 Review Manager 5.3 软件计算效应量，以优势比（Odds Ratio，OR）和 95% 置信区间（Confidence Interval，CI）表示，通过 Z 检验判断合并 OR 的显著性，双侧 p 值小于 0.05 为有统计学意义。根据异质性情况选择随机效应模型（当Pheterogeneity<0.10 且I2>50% ）或固定效应模型（异质性不显著时）。进行亚组分析以识别不同组间合并 OR 的差异，运用随机效应模型进行 meta 回归分析，探究研究中的辅助变量与效应量的线性关系。通过 Begg 漏斗图和 Egger 回归检验评估发表偏倚，双侧 p 值小于 0.10 表明存在发表偏倚。采用 “逐一剔除研究” 和 “累积” 分析两种方法进行敏感性分析，评估合并 OR 的稳定性和一致性，这些分析借助 Comprehensive Meta - Analysis version 3.0 软件完成。使用 NCSS 2021 version 21.0.2 软件绘制径向图（Galbraith 图），用于展示影响异质性的异常值，p 值小于 0.05 表示存在统计学意义的异质性。利用 STRING 软件进行蛋白质 - 蛋白质相互作用（Protein - Protein Interaction，PPI）网络分析，研究基因间的功能相互作用，分析基于 STRING 数据库，限定物种为 “智人”，以相互作用得分超过 0.900 构建 PPI 网络。此外，进行试验序贯分析（Trial Sequential Analysis，TSA）以降低荟萃分析得出假阳性或假阴性结论的风险，TSA 通过设定无效阈值，结合 α 风险 5%、β 风险 20% 和双侧边界类型确定所需信息大小（Required Information Size，RIS），若 Z 曲线与 RIS 线相交，表明研究病例数足够，结论可靠，反之则需更多数据。利用 Polyphen - 2 方法预测导致蛋白质氨基酸变化的编码多态性的功能影响，FATHMM - XF 方法用于预测非编码多态性的影响，根据不同阈值对预测结果进行分类。

结果

1. 文献筛选结果：在数据库和电子资源中最初共识别出 941 条记录，去除重复和不相关记录后，对 63 篇全文进行资格评估，最终排除 24 篇，将 39 篇文章（包含 56 项研究）纳入荟萃分析。
2. 研究特征：纳入研究发表于 2002 年至 2022 年，36 项研究报告了 rs13181 多态性，13 项报告了 rs1799793 多态性，7 项报告了 rs238406 多态性。提取了研究的种族、病例 / 对照数量、对照来源、多态性类型、对照组哈迪 - 温伯格平衡（Hardy - Weinberg Equilibrium，HWE）p 值、基因分型方法、癌症类型和质量评分等变量。
3. 合并分析：对三个多态性在五种遗传模型下的森林图分析显示，仅 rs1799793 多态性在杂合子和显性模型中存在显著关联，携带 rs1799793 多态性的 GA 和 AA + GA 基因型的 HNC 患者风险升高。
4. 亚组分析：基于种族、样本量、对照来源和癌症亚型的亚组分析表明，rs13181 多态性的种族和癌症亚型，rs1799793 多态性的种族、样本量和对照来源，rs238406 多态性的种族和对照来源，均是影响合并结果的有效因素。
5. Meta 回归分析：基于发表年份、样本量和质量评分的 meta 回归分析显示，仅 rs1799793 多态性在等位基因和显性模型中的发表年份，以及杂合子和显性模型中的质量评分是混杂因素。
6. 敏感性分析：“逐一剔除研究” 和 “累积” 分析均表明，三个多态性（rs13181、rs1799793 和 rs238406）的合并结果稳定。
7. TSA 分析：TSA 软件分析结果显示，Z 曲线未达到 RIS 线，表明现有研究纳入的个体数量不足，信息不充分，需要更多数据。
8. 发表偏倚：三个多态性在五种遗传模型下的漏斗图以及 Egger 和 Begg 检验 p 值表明，不存在发表偏倚。
9. 异质性分析：径向图显示，除 rs13181 多态性在隐性模型、rs1799793 多态性在纯合子和隐性模型、rs238406 多态性在等位基因、纯合子、杂合子和隐性模型外，异常值是导致高异质性的因素之一。
10. 转录预测：Polyphen - 2 预测结果显示，rs13181 和 rs1799793 多态性的 XPD 蛋白变异可能是良性的；FATHMM - XF 结果表明 rs238406 多态性可能也是良性的。
11. STRING 结果：STRING 数据库的 PPI 网络图和热图显示，XPD（ERCC2）与 GTFs、XPA、CDK7、ERCC3、MNAT1 和 MMS19 等存在相互作用，但与其他蛋白无强相互作用。

讨论

本研究通过森林图分析发现 rs1799793 多态性与 HNC 存在显著关联，尤其是在杂合子和显性模型中。种族、样本量、对照来源和癌症亚型等因素会影响研究结果，发表年份和质量评分是 rs1799793 多态性的混杂因素，但研究结果总体一致。不过，TSA 分析提示需要更多数据。研究未发现三种多态性存在发表偏倚，部分模型的高异质性与异常值有关，且 XPD 蛋白变异被预测为良性，XPD（ERCC2）虽与一些因子存在相互作用，但无强相互作用。

XPD 基因作为 DNA 解旋酶，在转录起始和碱基切除修复（Base Excision Repair，BER）中起关键作用，其突变会影响核苷酸切除修复（Nucleotide Excision Repair，NER），导致 DNA 修复缺陷，增加癌症风险。此前有研究表明，XPD 基因参与去除紫外线辐射产生的光产物、化学物质形成的大分子加合物、交联和氧化 DNA 加合物等过程，且 DNA 修复基因之间存在基因 - 基因相互作用，会影响 HNC 风险。然而，XPD 基因多态性与 HNC 风险的关系并不明确，部分研究未发现某些多态性（如 rs13181、rs1799793 和 rs238406）与 HNC 风险增加存在显著关联。同时，癌症受多种因素影响，基因 - 环境相互作用也可能影响 XPD 基因多态性与 HNC 风险的关系，如 rs13181 多态性在当前吸烟者、老年受试者和当前饮酒者亚组中与 HNC 风险的关联更显著。此外，不同类型的 HNC（如口腔癌、喉癌和鼻咽癌）以及种族等因素也会对 XPD 基因多态性与 HNC 风险的关联产生影响。

本研究也存在一定局限性，如纳入研究在年龄、性别、吸烟和饮酒等因素上存在差异，且部分分析中的研究数量较少，这些可能增加研究间的异质性，需要谨慎解释结果。但本研究结果的稳定性、未发现发表偏倚以及进行的多种额外分析是其优势所在。

结论

本研究揭示了 rs1799793 多态性与 HNC 存在显著关联，明确了影响结果的多种因素，尽管存在混杂因素，但结果仍具有一致性。

临床意义

rs1799793 多态性与 HNC 的关联在临床中有重要意义。它有助于对有 HNC 风险的个体进行靶向筛查，比如有家族病史或其他风险因素的人群；还能识别高风险人群中的携带者，以便采取预防措施；同时，可根据此结果为相关人群提供如戒烟等生活方式建议，降低 HNC 发病风险。此外，该多态性影响的 DNA 修复机制会改变癌细胞对治疗的反应，了解其在 HNC 中的作用，有助于指导个性化医疗，包括选择化疗或放疗方案，以及管理治疗副作用，提高患者生活质量。

研究展望

本研究表明需要更多数据来验证现有发现，并进一步探索相关关联的潜在机制。未来研究应尽量减少混杂因素和异质性的影响，以获得更准确的结果。鉴于癌症的复杂性和多种影响因素，研究结果的解释需谨慎。虽然 XPD 蛋白变异被预测为良性，且 PPI 网络中未发现强相互作用，限制了研究结果的临床应用，但这些结果仍为理解 HNC 的遗传基础提供了参考，有助于指导未来相关研究。