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这篇综述通过对 16 项随机对照试验（RCT）的荟萃分析，研究叶酸治疗幽门螺杆菌（H. pylori）感染的慢性萎缩性胃炎（CAG）的疗效与安全性。结果显示，叶酸治疗总有效率更高、不良反应发生率更低，还能改善胃功能和修复胃黏膜，为临床治疗提供了参考。
### 一、慢性萎缩性胃炎与叶酸治疗的研究背景
慢性萎缩性胃炎（CAG）是一种全球性消化系统疾病，也是胃癌的重要病因之一，其发病率在全球范围内呈逐年上升趋势。CAG 主要表现为胃黏膜上皮和腺体萎缩、胃黏膜变薄，常伴有幽门和肠化生，可通过胃镜和胃黏膜活检确诊。患者多出现上腹部疼痛、腹胀、饱腹感等非特异性消化不良症状，严重影响生活质量，甚至可能发展为胃癌，因此药物治疗及疗效评估对胃癌预防至关重要。
幽门螺杆菌感染是 CAG 胃黏膜癌变的关键因素，也是胃癌的环境风险因素。根除幽门螺杆菌有助于缓解胃炎、修复黏膜、治愈消化性溃疡并降低患癌风险，所以幽门螺杆菌阳性的慢性胃炎患者都应接受根除治疗。
叶酸是一种由蝶啶、对氨基苯甲酸和 L - 谷氨酸组成的水溶性维生素，其提供的一碳基团对 DNA 合成至关重要，能维持 DNA 甲基化和蛋白质合成，加速上皮细胞修复，改善胃黏膜损伤。已有研究表明，叶酸对胃癌前病变（GPC）的治疗有益，但目前对于幽门螺杆菌感染合并 CAG 时叶酸的标准治疗方案，相关指南尚未明确。虽然有研究证实叶酸对幽门螺杆菌感染的 CAG 有一定治疗效果，但缺乏系统评价，本研究旨在对此进行前瞻性荟萃分析。
二、研究方法
- 注册与检索策略：本综述遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）报告指南，在 PROSPERO 平台进行了预注册（注册号：42024571785）。检索范围涵盖 PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov 等多个数据库，检索时间从建库至 2024 年 6 月，不限语言。检索词包括 “chronic atrophic gastritis”“folic acid”“helicobacter pylori” 及其相关变体，同时还参考了纳入研究的参考文献和相关综述文章。
- 研究筛选：依据 PICOS 原则制定纳入和排除标准。纳入标准为：经 13C - /14C - 尿素呼气试验、快速尿素酶试验等确诊为幽门螺杆菌感染的成年患者；干预措施为使用叶酸；对照组未使用叶酸；结局指标包括主要结局（叶酸治疗的疗效）和次要结局（胃功能、不良反应发生率）；研究设计为随机对照试验（RCT）。排除标准包括非 RCT 研究、会议摘要、编辑评论等。由两位研究者独立筛选文献，如有分歧则共同讨论或由第三位研究者裁决。
- 数据提取与质量评估：两位作者使用预设计的表格独立提取研究 ID、试验编号、国家、研究设计等关键信息，必要时通过邮件向通讯作者获取缺失数据。采用 Cochrane 协作工具对纳入研究进行偏倚风险和证据质量评估，评估领域包括随机序列生成、分配隐藏、盲法等，每个领域分为低风险、高风险或不确定风险。
- 统计分析：使用 RevMan 5.4 和 Stata 15.1 软件进行统计分析。对叶酸治疗 CAG 的临床数据，如有效率、不良反应率和胃功能变化进行荟萃分析。使用均数差（MD）和 95% 置信区间（CI）总结连续变量数据，如胃蛋白酶原 I（PGI）和胃蛋白酶原 I/II 比值（PGR）；当测量指标尺度不一致时使用标准化均数差（SMD）；计算风险比（RR）和 95% CI 评估治疗效果和不良反应率。通过 Q 检验和 I2 统计评估统计异质性，根据异质性大小选择固定效应模型或随机效应模型。还进行了亚组分析、meta 回归和敏感性分析，以探讨影响结果的因素和异质性来源，双侧 p 值 < 0.05 认为具有统计学意义。
三、研究结果
- 文献筛选与研究特征：电子检索共获得 1634 条记录，去除重复后剩余 916 条，经标题和摘要筛选排除 891 条，最终纳入 16 项 RCT 研究，共涉及 1364 名患者。所有研究均在中国开展，样本量为 50 - 140，随访时间为 1 周 - 12 周，患者年龄大多 < 65 岁。抗幽门螺杆菌治疗方案包括三联疗法、四联疗法等，叶酸使用方案有单独使用、与维生素 B12联合使用或与其他胃黏膜保护剂联合使用。
- 偏倚风险评估：多数研究在随机序列生成、分配隐藏、结局评估盲法等方面风险较低，但部分研究存在随机化方法描述不清或未描述、盲法不明确等问题。整体来看，大部分研究偏倚风险较低。
- 主要结局指标分析
- 总有效率：13 项研究报告了总有效率，存在低 - 中度异质性（I2 = 36%，p = 0.10），采用随机效应模型分析。结果显示，叶酸治疗组总有效率（95.09%）显著高于对照组（79.06%），合并 RR = 1.19，95% CI：1.12 - 1.26，p <0.00001。亚组分析表明，年龄 < 65 岁和> 65 岁的患者中，叶酸治疗组总有效率均高于对照组，且不同年龄、抗幽门螺杆菌方案、叶酸方案和治疗时长亚组间无显著异质性。meta 回归显示，异质性与上述因素无关。通过敏感性分析，排除 Wang S Q 等研究后，异质性降低（I2 = 0）。
- 胃功能（PGI、PGR）：5 项研究报告了 PGI 变化，存在高异质性（I2 = 94%，p < 0.00001），采用随机效应模型。叶酸治疗组与对照组相比，PGI 变化差异显著（MD = 27.20，95% CI：23.84 - 30.56，p < 0.00001）。2 项研究报告了 PGR 变化，存在中度异质性（I2 = 64%，p = 0.10），随机效应模型分析显示两组差异显著（合并 MD = 2.22，95% CI：1.54 - 2.91，p < 0.00001）。综合表明，叶酸可有效改善血清胃蛋白酶，促进胃功能恢复。通过敏感性分析，排除 Liu X J 等和 Zhang J C 等研究后，PGI 变化异质性降为 0。
- 不良反应：8 项 RCT 研究（涉及 584 名患者）评估了总不良反应发生率，存在低 - 中度异质性（I2 = 39%，p = 0.12），随机效应模型分析显示叶酸治疗组不良反应发生率（11.64%）低于对照组（14.04%），但差异无统计学意义（RR = 0.86，95% CI：0.46 - 1.60，p = 0.64），表明两种治疗方式不良反应发生率均较低，叶酸补充较安全。具体不良反应方面，皮疹、腹泻、便秘和恶心在两组中均较常见，贫血在常规治疗组更常见，头晕在叶酸治疗组更常见。敏感性分析排除 An Q 等和 Zhang J C 等研究后，异质性降低（I2 = 0）。
- 发表偏倚测试：对总有效率进行 Egger 检验提示存在显著发表偏倚（PEgger = 0.000），但进一步的剪补法检验表明发表偏倚不影响估计结果。
四、讨论
本研究首次对叶酸治疗幽门螺杆菌感染的 CAG 进行荟萃分析，结果表明叶酸治疗较常规治疗总有效率更高、不良反应发生率更低，且能更好地促进胃黏膜和胃功能恢复。
CAG 病因复杂，幽门螺杆菌感染、生活方式、十二指肠反流等是主要病因，还与遗传和环境因素密切相关。本研究中，叶酸联合维生素 B12可能对轻度幽门螺杆菌感染患者疗效更好。目前国际上推荐铋剂四联疗法（BQT）作为高克拉霉素耐药地区的一线治疗方案，新型酸抑制剂钾离子竞争性酸阻滞剂（P - CAB）在酸相关疾病治疗中表现出优势，但仍需更多研究探索其在 CAG 治疗中的应用，且缺乏对其与叶酸联合治疗的研究。
PGI、PGR 和胃泌素是评估胃肠功能的重要指标，叶酸可改善胃功能和修复胃黏膜，但结果存在高异质性，可能与部分研究中添加胃黏膜保护剂或样本特征有关。叶酸治疗 CAG 不良反应较少，且在部分研究中使用铋剂可降低不良反应发生率。叶酸在 CAG 治疗中发挥重要作用，其剂量和疗程在不同研究中有所差异，目前缺乏长期随访研究确定最佳疗程。
本研究具有一定优势，如广泛检索多个数据库、严格遵循 PRISMA 标准、考虑多种治疗变量并进行亚组分析等。但也存在局限性，部分指标因纳入文章少、异质性大未进一步分析，未深入探讨抗生素耐药性影响，未纳入中药治疗相关文献，且研究主要在中国开展，样本量有限，结论是否适用于其他国家有待进一步研究。
五、结论
对于幽门螺杆菌相关的 CAG，应尽早进行抗幽门螺杆菌治疗和补充叶酸。胃黏膜保护剂可根据患者不良反应情况选择使用，若抗幽门螺杆菌方案中不含铋剂，推荐添加铋剂。本研究为叶酸在 CAG 治疗中的临床应用提供了潜在证据，未来研究应关注不同地区叶酸治疗 CAG 的疗效，并不断优化治疗方案。
