综述：探究 SPECT/CT-SUV 在监测177Lu-PSMA 靶向放射性核素治疗中的意义：一项系统综述

这篇系统综述聚焦于177Lu-PSMA 靶向放射性核素治疗（TRT）。通过对相关研究的分析，探讨了单光子发射计算机断层扫描衍生的标准化摄取值（SPECT/CT-SUV）在此治疗中的作用，发现其对预测后续治疗反应有潜力，但目前存在一些局限性 。

　　### 一、研究背景
前列腺癌（PCa）是全球男性癌症相关死亡的第二大原因。雄激素剥夺疗法常用于原发性前列腺癌以及复发或转移性前列腺癌的系统治疗。然而，部分原发性前列腺癌会产生雄激素抵抗，发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），这类患者对化疗耐药，难以治愈。

近年来，针对 mCRPC 患者，开发出了新的前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向探针、配体和分子。PSMA 在前列腺癌细胞中表达，使得通过标记⁶⁸Ga 和¹⁸F 的 PSMA 靶向探针进行正电子发射断层扫描（PET）成像成为可能，也能利用标记 β 和 α 发射体（如¹⁷⁷Lu、²²⁵Ac ）的 PSMA 靶向探针进行治疗。此外，PSMA 受体可使细胞表面结合的蛋白质内吞进入内体区室，让 PSMA 标记的放射性同位素得以进入细胞。PSMA 的表达密度会随去势抵抗性前列腺癌的 Gleason 评分增加，这让 PSMA 成为放射性核素治疗的理想靶点。

多种标记⁶⁸Ga 和¹⁷⁷Lu 的 PSMA 肽和抗体被用作 mCRPC 的诊断和治疗药物。2020 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准 PSMA11 用于靶向 PET 成像 。PSMA-617 由修饰后的 PSMA-11 衍生而来，对 PCa 细胞中的 PSMA 具有更高的结合亲和力。定量 PET/CT 研究中，标准化摄取值（SUV）常被用作感兴趣区域（ROI）内组织功能的替代指标，数学上定义为 ROI 中放射性核素浓度（kBq/ml）与总注射活性（kBq）之比，并根据患者体重（g，总体重或瘦体重）进行归一化。因此，利用 SUV 的定量 PSMA PET 可显示转移灶中 PSMA 表达的异质性，是¹⁷⁷Lu-PSMA 治疗后 PSA 反应的生物标志物。

¹⁷⁷Lu-PSMA-617（Novartis-Pluvicto?，瑞士巴塞尔）在 2022 年 3 月获得 FDA 批准 。此前，PSMA-PET/CT 衍生的 SUV 指标已被广泛研究，且与临床结果相关。因此，SPECT/CT 衍生的 SUV（SPECT/CT-SUV）有潜力成为后续治疗周期中治疗反应的早期指标。本系统综述旨在强调¹⁷⁷Lu-PSMA 治疗周期后使用定量 SPECT/CT-SUV 的重要性，并探究其与 PSMA PET/CT 成像和 PSA 变化的相关性。

二、研究方法

1. 遵循的准则：本系统综述依照系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南进行。
2. 文献纳入标准：包括 18 岁及以上的 mCRPC 患者；接受¹⁷⁷Lu-PSMA 靶向放射性核素治疗（TRT）的患者；通过 SPECT/CT 进行定量 SUV 分析的患者。
3. 检索策略：在 MEDLINE/PubMed 数据库中，使用检索式 “(((177Lu) AND (PSMA)) AND (prostate cancer)) AND (SUV))” 进行检索，检索时间范围为 2016 年 1 月至 2024 年 7 月 15 日。
4. 数据提取与分析：对检索到的记录进行筛选，提取相关数据并分析。初筛 62 条记录的摘要，排除 28 条不相关研究（如缺乏定量 SPECT/CT 数据） 。随后评估 34 篇全文原始论文的 eligibility，其中 1 篇无法获取，最终纳入 5 篇原始论文（3 篇回顾性研究和 2 篇前瞻性研究）。
5. 偏倚风险评估：使用非随机干预研究的偏倚风险（ROBINS-I）工具评估纳入研究的偏倚风险，涉及 SPECT/CT-SUV 重建过程、选择、缺失结局数据、结局测量、报告结果选择等偏倚领域，并总结每个特定结局的总体偏倚风险判断（低 = 1，中 = 2，高 = 3） 。
6. 效应指标：主要效应指标为支持定量 SPECT/CT-SUV 作为评估前列腺癌患者¹⁷⁷Lu-PSMA 靶向治疗反应的有效工具的证据。
7. 合成方法：对呈现定量 SUV 数据的研究进行分析。由于 SUV 衍生的 SPECT/CT 证据缺乏标准化报告，无法进行荟萃分析，因此对纳入论文进行定性评估。

三、研究结果

1. 纳入研究的基本特征：本系统综述共纳入 5 篇论文，其中 2 篇前瞻性研究和 3 篇回顾性研究。研究的样本量从 6 到 73 例患者不等，分析的病变数量最多为 144 个。Neubauer 等人（2024）分析的患者样本量最大（n=73），包含 144 个病变 ；Song 等人（2024）和 Pathmanandavel 等人（2023）的样本量分别为 56 例和 32 例，但未明确分析的病变数量；Grkovski 等人（2023）和 Wang 等人（2019）的样本量较小，分别为 6 例和 9 例。
2. SUV 变化及相关性：仅 Pathmanandavel 等人（2023）报告了¹⁷⁷Lu-PSMA 治疗后 SPECT/CT 周期中 SUV 的变化，发现第 1 和第 3 周期之间，总病变平均 SPECT/CT-SUV_max下降 49%，SUV_mean下降 20% 。同时，该研究还报告了 PSMA-PET 的总肿瘤体积（TTV）与 SPECT 的 TTV 之间存在强正相关（r=0.87，p<0.001） 。

多项研究考察了¹⁷⁷Lu-PSMA 治疗后 SPECT 的 SUV 与 PET-PSMA 的 SUV 变化之间的相关性，结果具有可比性。Grkovski 等人（2023）报告 SPECT/CT 和 PET/CT 的 SUV_max之间存在强正相关（r=0.9，p=0.005），治疗后 PET SUV_max病变下降 65%（范围：?82% 至 44%；p<0.05） 。Wang 等人（2019）也发现，招募的 9 例患者在第 1 次治疗周期后，基线 PET/CT 和 SPECT/CT 病变的 SUV_mean之间存在强相关性 。此外，基线 PET 和第 1 周期 SPECT 中正常器官的生理摄取 SUV_max值之间也存在强相关性 。
3. SPECT/CT-SUV 验证及相关差异：在 SPECT/CT-SUV 验证方面，仅 Grkovski 等人（2023）使用了圆柱形和六球形的美国国家电气制造商协会（NEMA）、国际电工委员会（IEC）和人体模型插件 。Wang 等人（2019）和 Pathmanandavel 等人（2023）使用圆柱形均匀体模进行 SUV 验证 ，而 Neubauer 等人（2024）和 Song 等人（2024）未报告体模验证方法 。

各研究的 SPECT/CT 成像时间点不同，Wang 等人（2019）和 Grkovski 等人（2023）使用 3 - 5 个时间点，其余研究使用单个时间点 。SPECT/CT-SUV 阈值也存在差异，Pathmanandavel 等人（2023）和 Neubauer 等人（2024）使用≥3 的阈值；Song 等人（2024）以肝实质 SUV_max作为阈值；Grkovski 等人（2023）将 PSMA-PET/CT 的 50% SUV_max阈值应用于 SPECT/CT；Wang 等人（2019）则通过视觉评估，选择最多 6 个具有高摄取的球形大病变作为阈值 。
4. 临床结局数据：3 项研究报告了前列腺特异性抗原无进展生存期（PSA-PFS）的临床结局数据 。Song 等人（2024）发现，治疗 2 - 3 个周期后，SPECT/CT 上早期¹⁷⁷Lu-TTV 降低 > 30%，与总生存期改善（中位总生存期未达到 vs. 6 个月，p=0.008）和 PSA-PFS 改善（中位 6 个月 vs. 1 个月，p<0.001）相关 。

四、讨论

1. SPECT/CT-SUV 的应用潜力：本系统综述探究了定量 SPECT/CT-SUV 评估¹⁷⁷Lu-PSMA 治疗反应的可行性。研究结果表明，SPECT/CT-SUV 有潜力作为监测治疗反应的定量工具，尤其是在早期 TRT 周期中，还可在临床决策中辅助 PET/CT。多个 TRT 周期（特别是第 1 和第 3 周期）中，¹⁷⁷Lu-PSMA 衍生的 SPECT/CT SUV_max和 SUV_mean有显著变化 。同时，第 1 周期¹⁷⁷Lu-PSMA TRT 后 SPECT/CT 的 SUV_max与基线 PET/CT 的 SUV_max之间存在强正相关 ，¹⁷⁷Lu-PSMA 的 SUV_mean与基线⁶⁸Ga-PSMA 的 SUV_mean之间也有强相关性 ，这表明连续定量 SPECT/CT 有望成为 PET-PSMA SUV 变化的可靠预测指标。此外，SPECT/CT 衍生的曲线下面积（AUC）与⁶⁸Ga-PSMA SUV_max和 SUV_mean值密切相关，说明 SPECT/CT-SUV 可用于早期监测后续治疗周期的治疗反应。
2. 现有研究的局限性：尽管 SPECT/CT-SUV 指标有潜在应用价值，但部分研究对 SUV 特定指标的报告有限，仅呈现了与 PSA-PFS 和总生存期（OS）相关的 SUV_mean值，且¹⁷⁷Lu-PSMA 衍生的 SUV_max或 SUV_mean与这些研究中的 PSA-PFS 或 OS 无显著相关性 。不过，PSA 变化与⁶⁸Ga-PSMA 衍生的 SUV 以及¹⁷⁷Lu-PSMA TRT 两个治疗周期前后的肿瘤 - 肝脏比（TLR）变化显著相关 。

⁶⁸Ga-PSMA 在 mCRPC 患者的选择和预测¹⁷⁷Lu-PSMA 治疗反应方面有重要作用 。许多研究通过 PET-PSMA 衍生的 SUV 评估患者接受¹⁷⁷Lu-PSMA 治疗的 eligibility 和反应 。在¹⁷⁷Lu-PSMA 治疗周期中，PCa 对 PSMA 的高表达使其摄取更好 ，¹⁷⁷Lu 标记的 PSMA 配体可使 80.3% 的患者血清 PSA 显著下降 。因此，SPECT/CT-SUV 可用于调整治疗活性和患者分层。

此外，本综述存在一定局限性。由于 PET/CT-SUV 定量在图像分辨率和临床应用历史上的优势，¹⁷⁷Lu-PSMA 研究对 SPECT/CT-SUV 指标的探索有限。¹⁷⁷Lu-PSMA-617 刚获得 FDA 批准，为研究开辟了新途径，但也凸显了 SPECT/CT-SUV 协议标准化的必要性。未来研究应在更大、更具多样性的患者队列中验证 SUV 指标，统一治疗协议，并建立可靠的方法比较靶向和非靶向组织的剂量学。
3. 未来研究方向：未来研究应优先建立 SPECT/CT-SUV 测量的标准化协议，包括不同 TRT 周期中指标比较的标准，以及与 PET/CT-SUV 和临床结局（如 PSA 进展和生存）的相关性标准。

五、研究结论

定量 SPECT/CT-SUV 显示，SPECT/CT 衍生的 SUV 变化与 PSMA-PET SUV 变化之间呈正相关，支持 SPECT/CT-SUV 作为¹⁷⁷Lu-PSMA 靶向治疗周期中定量成像生物标志物的可行性。然而，目前的证据存在样本量小、回顾性研究设计和 SUV 报告标准不一致等问题。需要开发并验证针对¹⁷⁷Lu-PSMA-617 的标准化成像采集、处理和报告系统，进一步开展临床研究，以确保 SPECT/CT 定量的可靠性和有效性。解决这些局限性对推进 SPECT/CT-SUV 在 PSMA 靶向放射性核素治疗的监测和个体化治疗中的临床应用至关重要。