编辑推荐：
在健康技术评估中，平均治疗效果（ATE）估计方法有限，尤其针对生存结局。研究人员开展 “匹配加回归调整法评估生存结局的 ATE” 研究。结果显示，该方法对模型决策相对稳健。其意义在于为生存结局 ATE 估计提供新方法，有助于提高健康技术评估准确性。
在医学研究的广阔领域中，滤泡性淋巴瘤（FL）作为一种常见的血液系统恶性肿瘤，如同隐藏在身体内的 “暗礁”，给患者的健康带来巨大威胁。它属于低级别非霍奇金淋巴瘤，具有慢性复发性的病程特点，虽然患者总体生存期（OS）较长，但复发问题却极为棘手。目前针对复发 / 难治性（RR）FL 的治疗手段有限，且缺乏统一的标准治疗方案。在评估治疗效果时，平均治疗效果（ATE）这一指标至关重要，它能反映治疗对随机选择个体的预期相对效果，是卫生技术评估（HTA）机构进行经济评估时的首选指标。然而，现有文献中关于 ATE 估计方法的研究较少，特别是在生存结局方面。同时，随机对照试验（RCT）虽为估计 ATE 的金标准，但在罕见病或部分肿瘤领域，由于患者招募困难、事件发生时间长等原因，往往难以实施。因此，开发新的 ATE 估计方法迫在眉睫。
在这样的背景下，来自 F. Hoffmann-La Roche Ltd、Mtech Access、Clifton Insight 和 University of Bristol 的研究人员，开展了一项极具意义的研究。他们旨在通过一种 “双稳健” 方法，结合匹配与回归调整，对生存结局的 ATE 进行估计，并以莫索尼妥珠单抗（mosunetuzumab）与利妥昔单抗 / 苯达莫司汀（BR，作为利妥昔单抗 / 化疗的替代）治疗 3L+复发 / 难治性滤泡性淋巴瘤的比较作为案例研究。该研究成果发表在《BMC Medical Research Methodology》上，为相关领域的研究提供了新的思路和方法。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在数据来源方面，使用了莫索尼妥珠单抗单药治疗（NCT02500407）和两个利妥昔单抗 / 苯达莫司汀治疗 FL 队列（NCT02187861、NCT02257567）的个体患者数据（IPD）。在统计方法上，首先通过逻辑模型估计倾向得分，探索了五种匹配方法以选择最优协方差平衡的方法；然后进行回归调整，使用加速失效时间（AFT）参数模型和 Weibull 模型来估计反事实结局；最后通过自抽样获取置信区间，并进行了一系列情景分析。
研究结果主要体现在以下几个方面：
- 模型和匹配算法选择：包含所有线性预测因子及临床相关交互项的模型在估计倾向得分时，能实现更好的协变量平衡。经过比较，最优配对匹配在所有探索的匹配方法中，协变量平衡效果最佳，因此被选为比较的匹配方法。但即便如此，匹配后仍存在一些协变量的残留不平衡，且部分因素从预后角度有利于 BR 组1。
- 间接比较结果：
- 总生存期（OS）：使用匹配加回归调整方法分析，所有分析中莫索尼妥珠单抗相对于 BR 的 OS 风险比（HR）数值上均更有利（HR<1），但由于事件数量少，不确定性极高。参考模型的 HR（95% 置信区间）为 0.30（0.05，5.28），不同分布假设和模型设定下的 HR 有所差异。受限平均生存时间（RMST）差异结果也显示，莫索尼妥珠单抗在数值上更有利，但置信区间较宽，系统性地跨越零，表明估计差异存在较大不确定性23。
- 无进展生存期（PFS）：所有匹配加回归调整分析中，莫索尼妥珠单抗的 PFS 的 HR 均 < 1，显示出在 PFS 方面比 BR 有更大的数值优势。参考模型的 HR（95% 置信区间）为 0.43（0.13，0.91），不同调整方法下的 HR 也有所不同。RMST 差异结果在数值上强烈支持莫索尼妥珠单抗，但置信区间在所有情景下均略微跨越 145。
研究结论和讨论部分指出，该研究提出的方法对模型决策相对稳健，为生存结局的（局部）ATE 估计提供了一种合适的间接比较方法，在 HTA 应用中具有重要意义。通过估计 “双重调整” 的生存曲线，可用于后续的参数生存外推，可能产生更稳健的长期生存估计，减少增量成本效果比的不确定性。然而，研究也存在一些局限性，如数据集的挑战性和稀疏性限制了研究结果的普遍性，无法可靠估计 “局部” ATE 与 ATE 的差异，以及受数据集特征和软件限制，测试的事件时间参数分布函数有限。尽管如此，该研究为后续相关研究奠定了基础，未来的研究可以在此基础上进一步改进和完善，以更准确地评估治疗效果，为临床决策和卫生技术评估提供更有力的支持。
