基于铜死亡相关基因MTF1和LIAS的卵巢癌预后模型构建及化疗敏感性研究

本研究针对卵巢癌(OC)高死亡率与化疗耐药难题，通过分析TCGA/GEO数据库中10个铜死亡(cuproptosis)相关基因表达谱，首次构建基于MTF1和LIAS的预后风险模型。研究发现高风险组患者生存期显著缩短，且对达沙替尼等药物更敏感，同时揭示M2巨噬细胞浸润与免疫逃逸特征，为OC精准治疗提供新靶点（AUC=0.73）。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中的"沉默杀手"，其五年生存率不足50%，主要归因于晚期诊断和化疗耐药。传统治疗手段如PARP抑制剂仅对BRCA突变患者有效，亟需开发新的治疗靶点。2022年《Science》报道的铜死亡(cuproptosis)机制——铜离子通过结合三羧酸循环(TCA)中脂酰化蛋白诱导线粒体功能障碍——为肿瘤治疗带来新思路。然而，铜死亡在卵巢癌中的作用仍属空白。武汉大学人民医院团队在《BMC Women's Health》发表的研究，首次系统解析了铜死亡相关基因在卵巢癌中的临床价值。

研究采用多组学整合分析策略：从TCGA和GTEx数据库获取380例卵巢癌样本的转录组数据，通过limma包筛选差异表达的10个铜死亡相关基因；利用Kaplan-Meier生存分析和LASSO回归构建预后模型；采用CIBERSORT算法解析免疫浸润特征，结合CTRP/GDSC数据库预测药物敏感性。关键技术包括基因集变异分析(GSVA)评估代谢通路活性，TIDE平台评估免疫治疗响应，以及单细胞RNA测序验证靶点表达模式。

结果部分显示：1）基因表达特征：CDKN2A等4个基因在癌组织中上调，而LIAS和MTF1显著下调，拷贝数变异(CNV)与表达量呈正相关；2）预后模型：基于MTF1和LIAS构建的风险评分可有效分层患者（HR=1.516，p<0.001），高风险组3年生存率降低40%；3）机制探索：高风险组富集上皮-间质转化(EMT)和血管生成通路，M2巨噬细胞浸润增加2.3倍（p<0.001）；4）治疗策略：低LIAS表达患者对LMP776（拓扑异构酶抑制剂）敏感，高风险组对达沙替尼IC₅₀降低57%。

讨论部分强调三个突破：1）首次证实MTF1通过调控金属应答元件保护卵巢癌患者生存（OS延长8.4个月）；2）揭示铜死亡与糖代谢重编程的关联，LIAS缺失导致TCA循环障碍；3）提出"铜死亡诱导剂+免疫检查点抑制剂"联合治疗新策略，如CD276抑制剂可能逆转M2巨噬细胞介导的免疫抑制。局限性在于GTEx正常组织样本来源异质性可能引入偏差，未来需开展类器官模型验证。

该研究为卵巢癌精准治疗提供双重价值：临床层面建立可量化的预后预测工具（Nomogram预测模型C-index=0.69），科研层面开辟铜死亡调控肿瘤微环境的新研究方向。特别发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他与LIAS表达负相关，为克服铂类耐药提供潜在方案。这些发现将推动铜离子载体在妇科肿瘤中的转化应用。