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这篇综述通过系统评价和荟萃分析，研究镁补充剂对≥18 岁人群血脂谱的影响。结果显示，镁补充剂显著升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），但对总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）无显著影响。不过研究存在局限性，仍需更多研究。
研究背景
在全球范围内，心血管疾病（CVDs）是导致发病和死亡的主要原因之一。血脂异常作为心血管疾病的重要危险因素，对其进行有效控制对于降低心血管疾病的发生风险至关重要。在血脂谱的众多成分中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平的升高以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平的降低，都与心血管疾病的进展密切相关。其中，HDL-C 具有一定的心血管保护作用，而其他成分则可能对心血管健康产生不利影响。
近年来，越来越多的研究开始关注营养物质对血脂谱的调节作用。镁作为一种重要的细胞内阳离子，在众多酶促反应中发挥着关键的催化作用。它广泛存在于叶菜、全谷物、坚果和豆类等食物中。有研究表明，较高的膳食镁摄入量可能对高血压、胰岛素抵抗、血脂异常、代谢综合征、心血管疾病以及 2 型糖尿病等多种代谢性疾病产生有益影响。在脂质代谢过程中，镁可以增强卵磷脂胆固醇酰基转移酶、脂蛋白脂肪酶和去饱和酶等酶的活性，同时降低 β - 羟基 β - 甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶的活性，还参与胰岛素信号传导。然而，镁对脂质代谢的具体影响机制尚未完全明确。
尽管一些随机对照试验（RCTs）对镁补充剂对血脂谱的影响进行了评估，但结果并不一致。部分研究显示镁补充剂能够改善血脂谱，而另一些研究则未发现显著效果。此前的系统评价和荟萃分析结果也存在差异，这使得在新的随机对照试验不断发表的情况下，镁补充剂对≥18 岁普通人群血脂谱的影响仍不明确。因此，有必要进行一项新的系统评价和荟萃分析，以更准确地评估镁补充剂对普通人群血脂谱的影响。
研究方法
本次系统评价和荟萃分析严格遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南，并在 PROSPERO 平台上进行了注册，注册号为 CRD42024505142。
研究人员系统检索了 Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、ISI Web of Science、Scopus 和 PubMed 等多个数据库，检索时间截至 2024 年 1 月。检索过程中使用了医学主题词（MeSH）和非 MeSH 术语，涵盖镁、LDL-C、HDL-C、TG、TC 以及临床试验等相关词汇，并借助星号、引号、括号和布尔运算符（AND 和 OR）等手段，以确保检索结果的全面性。
在研究筛选阶段，首先将检索到的相关文章导出，由两名研究人员（MH 和 AGh）利用 EndNote X21 参考文献管理器分别对文章的标题和摘要进行筛选。之后，对筛选出的文章进行全文评估，同时通过检查相关文章的参考文献来查找可能遗漏的文献。若存在疑问，则通过电子邮件与文章的通讯作者进行沟通。
研究的纳入标准采用 PICOS 框架，即纳入涉及镁补充剂且设有对照组的随机对照试验，试验设计可以是交叉设计或平行设计。研究对象为 18 岁及以上的成年人，且研究需报告 LDL-C、HDL-C、TG 和 TC 的变化情况及其相应的标准差（SDs），或者提供能够计算这些值的数据。排除标准包括：参与者除镁之外还摄入其他营养物质的随机对照试验；缺乏安慰剂或对照组的试验；研究组干预前后均未提供血脂谱血清水平数据或缺乏计算所需信息的试验；用图表展示结果但未明确报告血脂谱血清水平均值和标准差的试验；未明确镁剂量的试验；涉及孕妇的试验；使用静脉注射镁的试验以及非英文的试验。
数据提取工作由两名独立的研究人员完成，他们使用专门的数据收集表格，提取文章的第一作者姓名、发表年份、研究标题、试验设计、地理区域、干预持续时间、参与者年龄、性别、健康状况、体重指数（BMI）、研究样本量、镁剂量、血脂谱均值变化及其相应的标准差等信息。对于存在多个干预组或对照组的随机对照试验，在系统评价和荟萃分析中分别将其视为独立的研究。若数据存在模糊不清的情况，将与通讯作者联系以获取澄清。
研究使用改良版的 Cochrane 偏倚风险（Rob2）工具和相应的 Excel 应用程序对每个随机对照试验的质量进行评估。评估基于随机化过程、周期和遗留效应引起的偏倚（仅针对交叉试验）、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量以及报告结果的选择等多个因素。根据该工具的标准，随机对照试验被分为低偏倚风险（高质量）、存在一些偏倚问题（中等质量）和高偏倚风险（低质量）三类。由两名评审人员（MH 和 AGh）独立评估每个随机对照试验，若存在分歧，则与第三名人员（MS）进行讨论并达成共识。
在数据合成和统计分析方面，通过确定血脂谱的平均差异（MDs）及其标准差进行荟萃分析。若文章未直接提供这些值，则根据文章中的信息进行计算。根据 Cochrane 手册，通过计算干预组和对照组血脂谱均值从基线的变化及其标准差来确定效应量。当文章提供的是血脂谱的中位数或范围而非均值时，使用 Hozo 方法计算均值；若报告的是标准误差（SEs），则通过将标准误差乘以样本量的平方根来推导标准差。若存在显著的异质性，则使用 DerSimonian 和 Laird 随机效应模型来汇总总体效应和异质性。使用 I2 统计量和 Cochrane's Q 检验评估干预效应的统计异质性，当 Cochrane's Q 检验的 p 值≤0.10 或 I2 统计量的值≥50% 时，认为存在显著异质性。此外，还通过基于镁剂量、试验设计、地理区域、干预持续时间、基线血脂谱、参与者健康状况、年龄、性别、BMI、研究样本量、随机对照试验质量和发表年份等因素进行亚组分析，以探究异质性的来源。使用 Begg’s 秩相关检验、Egger’s 加权回归检验以及 Begg’s 漏斗图的可视化检查来评估发表偏倚。所有效应量均伴有 95% 置信区间（CIs），并使用 STATA 14 版本进行所有分析。
研究结果
经过系统检索，共获得 2889 篇文章。去除重复文章后，对 1789 篇文章的标题和摘要进行筛选，排除了 1729 篇不符合要求的文章，这些文章主要包括横断面研究、研究方案、会议摘要、未测量血脂谱的研究、非人体研究以及综述文章等。随后，对剩余的 60 篇文章进行全文评估，又排除了 33 篇文章，排除原因包括从高镁饮食而非补充剂中获取镁（1 篇）、未随机分组（1 篇）、除镁之外还摄入其他营养物质（17 篇）、无对照组（5 篇）、未报告基线数据（1 篇）、未报告干预后数据（1 篇）、未报告元素镁剂量（4 篇）、研究对象为孕妇（2 篇）以及使用静脉注射镁（1 篇）。最终，27 篇文章符合研究标准，被纳入系统评价和荟萃分析。不过，在对 TG 进行分析时，由于两项研究的效应量与其他试验相比过大（属于异常值），因此将其排除在荟萃分析之外。
纳入研究中，评估镁对 LDL-C、HDL-C、TG 和 TC 血清水平影响的研究分别有 20 项、25 项、25 项和 21 项。镁的剂量范围为 20mg / 天至 548mg / 天，其形式包括柠檬酸镁、氯化镁、氧化镁、吡咯烷酮酸镁、碳酸氢镁、硫酸镁、氢氧化镁、天冬氨酸镁、乳酸镁等，还有 4 项研究未报告镁的具体配方。干预持续时间为 4 周至 24 周。试验设计方面，3 项研究采用交叉设计，24 项研究采用平行设计。研究对象的健康状况各异，涵盖代谢综合征、糖尿病、肥胖 / 超重、前驱糖尿病、健康人群、多囊卵巢综合征、中度冠状动脉疾病、非酒精性脂肪性肝病、代谢性肥胖正常体重个体以及轻度至中度高血压等不同人群。
在质量评估方面，27 项研究中有 10 项研究存在高偏倚风险，主要原因包括偏离预期干预、缺失结局数据以及结局测量等方面的问题。
荟萃分析结果显示，在对 TC 的分析中，纳入了 21 项研究的 24 个数据集。研究间存在高度异质性（Cochrane’s Q 检验，p<0.001，I2=99.1%），镁补充剂组与对照组的 TC 血清水平差异无统计学意义（加权平均差异（WMD）=0.34mg/dl，95% CI：-1.75 至 2.43，p=0.749）。亚组分析表明，在大多数亚组中，镁补充剂对 TC 血清水平的影响均无显著变化，且多数亚组间存在显著的异质性。
对 TG 的荟萃分析纳入了 23 项研究的 26 个数据集。由于研究间存在显著异质性（Cochrane's Q 检验，p<0.001，I2=99.1%），采用随机效应模型分析，结果显示镁对 TG 血清水平无显著影响（WMD=-2.06mg/dl，95% CI：-6.35 至 2.23，p=0.346）。在所有亚组分析中，镁补充剂对 TG 水平的影响均未发生显著改变。
对于 LDL-C，纳入 20 项研究的 24 个数据集进行荟萃分析。随机效应模型结果显示，镁补充剂组与对照组的 LDL-C 血清水平差异无统计学意义，且存在高度异质性（WMD=1.71mg/dl，95% CI：-0.81 至 4.24，p=0.183，Cochrane Q 检验，p<0.001，I2=99.4%）。多数亚组分析也显示镁对 LDL-C 血清水平无显著影响。
在对 HDL-C 的分析中，纳入 25 项研究的 29 个数据集。研究间存在高度异质性（Cochrane’s Q 检验，p<0.001，I2=99.5%），随机效应模型发现镁对 HDL-C 血清水平有显著的升高作用（WMD=1.21mg/dl，95% CI：0.58 至 1.85，p<0.001）。亚组分析表明，镁补充剂在美国人群、存在健康风险 / 疾病的人群、基线 HDL-C<43mg/dl 的人群、样本量≥64 人的人群、镁剂量≥300mg / 天的人群以及干预持续时间> 84 天的人群中，能显著升高 HDL-C 水平；而在亚洲人群、健康人群、女性人群、镁剂量 < 300mg / 天的人群以及干预持续时间≤84 天的人群中，对 HDL-C 水平的影响不显著。
在 Meta 回归分析、发表偏倚和敏感性分析方面，尽管对 TC、TG、LDL-C 和 HDL-C 的漏斗图进行视觉检查时发现其相对不对称，但 Egger 和 Begg 检验结果均未显示存在发表偏倚。剂量反应 Meta 回归分析表明，镁补充剂剂量与研究的效应量之间不存在显著的线性关联。敏感性分析结果显示，排除任何一项试验均不会对镁对 TC、TG、LDL-C 和 HDL-C 的总体效应量产生显著影响。
讨论
本研究是 2017 年之后首次针对普通人群（不考虑健康状况）评估镁补充剂对血脂谱血清水平影响的系统评价和荟萃分析。研究结果显示，镁补充剂不能显著改变 LDL-C、TG 和 TC 的血清水平，但能显著升高 HDL-C 的血清水平。这一结果与 2017 年的一项系统评价和荟萃分析结果不同，可能是由于该研究未纳入新发表的研究。而另一项针对糖尿病患者的系统评价和荟萃分析发现，镁补充剂可显著降低 LDL-C 水平，但对 TG、TC 和 HDL-C 水平无影响，这与本研究结果的差异可能源于研究人群的不同，该研究仅针对糖尿病患者，而本研究聚焦于普通人群。此外，先前研究中纳入的部分研究存在缺乏适当对照组或未报告元素镁确切剂量等问题，也可能导致结果的差异。
动物研究为镁缺乏对血脂谱的负面影响提供了潜在机制。镁缺乏会导致血液中 TG 清除减少、脂蛋白脂肪酶活性降低，这是血脂谱水平升高的主要因素。同时，镁缺乏还会使卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）活性显著降低、胰岛素敏感性下降，进而引发血脂异常。而镁可以增强 LCAT 的活性，提高 HDL-C 水平，还能增加去饱和酶的活性，促进 ω -3 亚油酸转化为二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），进一步升高 HDL-C 水平。这为镁补充剂可能预防心血管疾病的假设提供了新的证据，尽管 HDL-C 的升高在临床上可能意义有限。
本研究还发现，各研究之间存在显著的异质性，且在大多数亚组分析中这种异质性并未降低。异质性的来源可能包括所使用的镁的不同配方 / 盐类，这些不同的配方可能会影响镁的生物利用度；镁补充剂剂量的广泛差异；研究参与者健康状况的多样性。这些因素使得在解释研究结果时需要谨慎对待。
镁补充剂对 TC、TG 和 LDL-C 无显著影响，可能是由于镁的体内平衡受肾功能严格控制。在镁水平正常的情况下，补充镁会导致尿镁排泄增加，从而削弱了镁补充剂的有益作用。此外，不同的镁配方 / 盐类对镁生物利用度的影响也可能是原因之一。有研究表明，补充镁后血清镁水平会升高，因此可能需要更长时间的干预才能显现出有益效果，本研究中干预持续时间≥84 天的研究显示 HDL-C 显著升高，而干预持续时间 < 84 天的研究则未出现这一效果，证实了这一假设。
本研究也存在一些局限性。首先，在评估镁补充剂的效果时，肾功能是一个重要的混杂因素，但本荟萃分析中大多数纳入的随机对照试验都缺少肾功能生物标志物的数据。其次，虽然大多数研究关注的是患者，但文章中未提供患者用药的相关信息。第三，试验中使用了不同的镁配方 / 盐类，但由于每种配方的临床试验数量较少，且部分试验未报告镁的配方 / 盐类，因此无法确定每种配方 / 盐类对镁效果的影响。第四，大多数试验未报告干预前后血清镁的水平，因此无法了解镁的体内平衡情况。第五，虽然镁补充剂在低镁血症患者中可能更有效，但大多数文章关注的是镁水平正常的人群或未提供镁水平信息。第六，大多数试验在亚洲和美洲进行，来自欧洲和澳大利亚的文章较少，无法评估地理区域对镁效果的影响。第七，针对男性和女性的单独研究不足，镁效果的性别差异尚不明确。第八，研究间的异质性在统计学上显著，且无法通过统计方法消除，因此对研究结果的解释应谨慎。
尽管存在这些局限性，本系统评价和荟萃分析也具有一些优势。它处于临床证据等级的较高层次，系统检索没有时间限制，并通过亚组分析寻找异质性的来源。同时，研究严格遵循 PRISMA 指南进行实施和报告，通过全面的检索策略尽量减少系统评价过程中的潜在偏倚，还排除了同时评估镁与其他干预措施对血脂谱影响的随机对照试验，消除了这些干预措施的混杂效应。
研究结论
综上所述，本研究结果支持镁补充剂能显著升高 HDL-C 血清水平，但对 LDL-C、TG 和 TC 无显著影响。亚组分析表明，BMI<29.5 的参与者可能在降低 TC 方面从镁补充剂中获益更多；较高剂量的镁（≥300mg / 天）和较长的干预持续时间（≥84 天）对升高 HDL-C 至关重要；镁对存在疾病、健康风险因素以及 HDL-C 水平较低的参与者更为有效。然而，鉴于研究存在较高的异质性，且国籍、镁水平、性别和饮食习惯等因素对镁补充剂效果的影响尚不明确，仍需要更多的随机对照试验来进一步证实这些结果。
