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为探究乳制品摄入对老年人认知功能的影响，研究人员开展孟德尔随机化研究，发现二者关联微弱。
# 乳制品摄入与老年人认知功能关系的深度探究：孟德尔随机化研究的新发现
在老龄化社会加速到来的当下，痴呆患者数量不断攀升，然而目前却没有药物能够逆转其病情进展。这使得预防策略成为应对痴呆问题的关键，而探索可改变的认知衰退风险因素就显得尤为重要。营养因素在认知健康方面的作用备受关注，其中乳制品摄入与认知功能的关系成为研究热点。许多国家推荐摄入乳制品，因其富含多种微量和宏量营养素。不少研究推测，乳制品中的短链和中链脂肪酸、维生素 A、B 族和 C、钙、镁等成分，或许能通过调节血压降低心血管风险、减轻炎症，进而对认知功能产生积极影响。
但现有的研究结果却莫衷一是。在已有的三项荟萃分析中，一项表明较高的平均牛奶摄入量与较低的阿尔茨海默病和认知障碍风险相关；而另外两项则得出，现有证据并不支持乳制品摄入能预防认知衰退的结论。由于这些荟萃分析主要基于观察性研究，缺乏实验研究的支撑，存在诸多问题。比如在饮食和认知评估方法上存在差异，容易受到残余混杂、选择和测量偏倚的影响，而且横断面研究中还可能存在反向因果关系。此外，不同地区乳制品摄入量不同，研究结果的普适性也受到质疑。
为了更准确地探究乳制品摄入与认知功能的关系，来自瑞士伯尔尼大学、荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心等多个研究机构的研究人员 Natalia Ortega、Nick J. Mueller 等开展了一项孟德尔随机化研究（Mendelian randomization study），相关成果发表在《Nutrition Journal》上。该研究旨在利用乳糖酶持续性（Lactase persistence）基因变异作为工具变量，明确非发酵乳制品摄入对老年人认知功能的长期影响，以验证此前观察性研究荟萃分析结果是否受到残余混杂的干扰。
研究人员采用了三项关键技术方法：一是选取了来自不同地理区域的三个基于人群的队列，包括瑞士的 CoLaus|PsyCoLaus 队列、荷兰的鹿特丹研究（Rotterdam Study）队列和加拿大的加拿大老年纵向研究（Canadian Longitudinal Study on Aging，CLSA）队列，这些队列涵盖了 55 岁及以上认知健康、提供了社会经济和临床特征、乳制品摄入信息、接受了认知功能评估且进行了基因分型的个体；二是通过食物频率问卷（FFQs）评估总乳制品和非发酵乳制品的摄入量；三是将携带 CC 基因型的个体定义为乳糖酶非持续性参与者，CT 和 TT 基因型个体定义为乳糖酶持续性参与者，以此作为遗传工具变量，并进行孟德尔随机化分析，使用两阶段最小二乘法回归等统计方法。
研究结果
- 参与者特征与乳制品摄入量差异：研究共纳入 43,836 名参与者，平均随访 5.2 年。不同队列中女性参与者比例、平均年龄、教育程度、心血管事件发生率、吸烟情况等存在差异。且乳糖酶非持续性参与者（CC 基因型）在三个队列中的总乳制品和非发酵乳制品平均摄入量均低于乳糖酶持续性个体。在 PsyCoLaus 队列中，总乳制品摄入量每天多 24.8 克，非发酵乳制品多 15.3 克；鹿特丹研究队列中，总乳制品多 57.9 克，非发酵乳制品多 49.8 克；CLSA 队列中，总乳制品摄入频率每天多 0.31 次，非发酵乳制品多 0.29 次。
- 乳制品摄入与认知功能关系：在 PsyCoLaus 和鹿特丹研究队列中，基因预测的乳制品摄入量差异与简易精神状态检查表（Mini-Mental State Examination，MMSE）评分无关联。但在 CLSA 队列中，乳糖酶持续性个体在精神交替测试（Mental Alternation Test，MAT）中，总乳制品和发酵乳制品的得分分别高出 3.4 分（95% CI 2.1 - 4.7）和 3.5 分（95% CI 2.3 - 4.7）。此外，CLSA 队列中乳糖酶持续性参与者在语言流畅性、语言学习和执行功能方面表现更优。不过，这些差异大多幅度较小，部分未达到临床意义。
- 敏感性分析结果：研究人员进行了一系列敏感性分析，包括比较两阶段最小二乘法与比率法、将 ApoE 变异（rs429358）作为阳性对照、排除黄油、排除 BMI 作为混杂因素、调整 PsyCoLaus 队列的前四个主成分等。结果表明，这些分析基本证实了原研究结果的稳健性。
研究结论与意义
综合来看，该研究发现，以乳糖酶持续性为工具变量估计，在荷兰和瑞士人群中，总乳制品和非发酵乳制品的摄入与认知功能的总体或特定领域差异均无关联。在加拿大人群中虽发现乳糖酶持续性个体在认知功能测试中得分较高，但差异幅度小，部分无临床意义。这意味着，增加总乳制品或非发酵乳制品的摄入，对加拿大、荷兰和瑞士人群的一般认知功能可能影响有限。
该研究证实了乳糖酶持续性可作为评估非发酵乳制品和总乳制品摄入量对认知功能影响的有效工具变量。研究结果与以往经典观察性研究和荟萃分析结果相似，表明以往观察性研究中发现的乳制品与认知功能之间的关联，很可能受到残余混杂、反向因果或选择偏倚的影响。这为进一步理解乳制品摄入与认知功能的关系提供了重要依据，提示针对乳制品的营养干预不太可能对认知功能产生显著影响，为后续研究和公共卫生建议的制定提供了参考方向。
不过，该研究也存在一些局限性。例如，依赖 FFQs 自我报告乳制品摄入量，CLSA 队列的 FFQ 为非定量形式，易产生测量偏倚；存在选择偏倚，研究对象可能是人群中较健康的个体，结果外推性受限；无法完全满足孟德尔随机化分析的所有假设，如无法评估排除限制假设的合理性等。未来研究可针对这些问题进一步探索，以更深入地揭示乳制品摄入与认知功能之间的关系。
