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这篇综述通过系统综述和网络荟萃分析，对比了可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的围手术期、新辅助、辅助化疗免疫治疗与单纯化疗。结果显示，新辅助和围手术期化疗免疫治疗可显著改善总生存期（OS），但有更多不良反应，值得关注。
### 肺癌治疗现状与研究背景
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）最为常见，约占所有肺癌病例的 85%。手术是可切除 NSCLC 的主要治疗方法，但术后复发率较高，约 30% - 55% 的患者会出现复发。新辅助化疗可缩小肿瘤，提高手术成功率；辅助化疗则用于清除术后残留病灶，降低复发率。然而，不同化疗方案在围手术期不同阶段的生存获益并无显著差异。
近年来，免疫治疗成为癌症治疗的重要趋势，在肺癌治疗中，联合免疫治疗已从晚期治疗推进到围手术期。对于基因阴性的可切除 NSCLC 患者，辅助免疫治疗联合化疗已成为标准的术后治疗方案。新辅助和围手术期免疫治疗联合化疗可能提高可切除 NSCLC 患者的无事件生存期（Event-Free Survival，EFS），尤其是对于有病理主要缓解（Major Pathologic Response，MPR）和病理完全缓解（Pathologic Complete Response，pCR）的患者。但新辅助和围手术期免疫治疗联合化疗也可能使部分患者不耐受或病情进展，无法进行手术。
基于现有证据，新辅助、辅助和围手术期免疫治疗联合化疗这三种模式之间的优劣尚不明确，本研究旨在通过对随机对照试验的网络荟萃分析，比较这三种联合免疫治疗模式，评估无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）、总生存期（Overall Survival，OS）、不良事件（Adverse Events，AEs），并进行亚组分析。
研究方法
- 研究设计：本系统综述和荟萃分析遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）指南，并在 PROSPERO 注册（CRD42024564125）。
- 搜索策略和纳入标准：检索 PubMed、Embase 和 Cochrane 数据库中从建库至 2024 年 6 月 25 日的随机对照试验，纳入涉及可切除肺癌患者的围手术期（包括新辅助 / 辅助）免疫治疗、化疗或两者联合治疗的研究，语言限定为英语。排除回顾性研究、编辑评论、综述、灰色文献等缺乏试验水平证据的文献，以及使用放疗、分子靶向治疗、免疫治疗单药的临床试验报告，还有未进行肿瘤、淋巴结、转移（Tumor, Node, Metastasis，TNM）分期的 NSCLC 研究。仅纳入涉及成年患者的研究。由两名独立 reviewers（QZ 和 DJ）根据标题和摘要筛选文章，如有分歧则由 YL 汇总讨论解决。研究结局包括 PFS（EFS/DFS）、OS 和 3 级及以上的 AEs。
- 质量评估：使用 RevMan 5.3 对纳入研究进行偏倚评估，由两名独立 reviewers（QZ 和 JD）采用改良的 Cochrane 偏倚风险工具进行评估，分歧由第三名 reviewer（YL）解决。根据 Cochrane 干预系统评价手册评估偏倚风险，包括随机序列生成、分配隐藏、研究者和参与者的盲法、结局评估的盲法、不完整的结局数据和选择性报告等因素，每项研究的偏倚风险被评为高、低或不清楚。在随机序列生成、分配隐藏和缺失参与者结局数据这三个关键领域表现出低偏倚风险的研究被归类为总体低偏倚风险，其他研究则被认为总体偏倚风险高。
- 统计分析：采用频率学派的网络荟萃分析方法，通过 R 软件中的 netmeta 包进行分析。该方法基于图论和电路理论，可同时比较多种干预措施的相对效果。首先构建网络图以可视化所有直接比较，主要分析使用随机效应模型以涵盖研究间的异质性，计算每对干预措施的汇总效应估计值及其 95% 置信区间。使用 Cochran’s Q 统计量评估总体异质性，计算I2统计量量化异质性水平，应用设计 - 治疗交互模型评估网络一致性。若发现显著差异，则使用网络拆分方法确定不一致的来源。计算 P 分数对干预措施进行排名，综合考虑效应估计值和精度。使用比较调整后的漏斗图评估小样本效应或发表偏倚。进行敏感性分析，包括使用固定效应模型重新分析、排除高偏倚风险的研究，以及根据具体研究进行额外的敏感性分析。所有分析均在 R 版本 4.4.0 中使用 netmeta 包（版本 1.3 - 0）进行，设定统计学显著性水平为α=0.05，所有检验均为双侧检验。
研究结果
- 文献筛选结果：初步数据库搜索共检索到 5902 篇文章，去除重复后剩余 5357 篇。经标题和摘要筛选，排除 5805 篇，其中包括重复文章、无关研究、综述、病例报告、回顾性研究和荟萃分析等。深入阅读后，97 篇文献被纳入讨论，讨论后排除 46 篇，最终 13 项随机对照试验符合纳入标准，但其中 1 项研究因未提供新辅助与辅助化疗的 PFS/OS 的风险比（Hazard Ratio，HR）或相关亚组指标而被排除。最终 12 项研究被纳入评估，共包含 18 篇出版物，涉及 6705 名患者，其中男性 4981 名，女性 1724 名。
- 纳入研究的特征：纳入研究的患者中，3187 例为鳞状细胞癌，3363 例为非鳞状细胞癌；138 例患者为 IA 期疾病，2664 例诊断为 IB 至 II 期，2749 例为 IIIA 期，45 例为 IIIB 期。2079 例患者的 PD - L1 表达 < 1%，2466 例≥1%，421 例新辅助治疗后未进行手术切除。患者被分配到不同治疗组，包括新辅助化疗免疫治疗、围手术期化疗免疫治疗、辅助化疗免疫治疗、围手术期化疗、新辅助化疗和辅助化疗。
- 网络分析结果
- 联合分析：将免疫治疗联合化疗分为新辅助免疫治疗（Neoadjuvant Immunotherapy，NIC）、辅助免疫治疗（Adjuvant Immunotherapy，AIC）和围手术期免疫治疗（Perioperative Immunotherapy，PIC），与对照组（Control，C）进行比较。在 PFS 方面，NIC、PIC 和 AIC 与化疗相比均有显著优势，NIC 和 PIC 相比 AIC 也有显著优势，NIC 略优于 PIC 但未达统计学意义。在 OS 方面，围手术期免疫治疗比辅助免疫治疗和化疗更有效。在 3 级及以上不良反应方面，化疗的不良反应可能比新辅助免疫治疗少，且显著少于围手术期免疫治疗和辅助免疫治疗。
- 治疗方案单独分析：对每种药物进行单独分析，在 PFS 方面，新辅助和围手术期免疫化疗相比围手术期化疗、辅助免疫化疗和辅助化疗有明显优势；在 OS 方面，新辅助免疫治疗和围手术期治疗相比辅助免疫治疗和辅助化疗有显著生存优势；在 3 级及以上不良反应方面，部分药物组合的不良反应低于标准化疗，不同药物组合之间也存在差异。
- 亚组分析：由于大多数文章缺乏 OS 亚组分析，仅对 PFS 进行了亚组分析。在组织学亚组分析中，肺腺癌亚组中围手术期 / 新辅助 / 辅助免疫化疗与化疗相比无统计学显著优势，而鳞状细胞癌亚组中部分免疫化疗方案有显著优势。在 PD - L1 分层亚组分析中，PD - L1 <1% 组中联合免疫治疗与化疗相比无统计学显著生存优势，PD - L1 1 - 49% 组和 PD - L1 ≥50% 组中部分免疫化疗方案有显著优势。
讨论
免疫治疗的进展重塑了围手术期治疗的框架，免疫化疗已成为围手术期的基础治疗方法。本研究分析了围手术期、新辅助和辅助免疫化疗的优缺点，发现免疫治疗联合化疗无论采用何种方式都能改善 PFS，但辅助免疫治疗不能改善 OS。新辅助免疫治疗和围手术期免疫治疗在可切除 NSCLC 患者中相比化疗有更好的 OS。辅助免疫治疗和围手术期免疫治疗与标准化疗相比，不良反应增加，但耐受性良好。
亚组分析中，所有类型的免疫化疗在肺腺癌患者中均未显示出统计学显著的益处，在 PD - L1 <1% 组中，联合免疫治疗与化疗相比也未产生统计学显著的生存益处，需要进一步研究和人群分层。
免疫治疗联合化疗理论上可以为晚期肺癌患者带来显著的生存益处，对于可切除 NSCLC 患者，新辅助和围手术期免疫化疗可降低术前肿瘤负荷，增强抗原暴露，提高治疗效果。但本研究也存在一些局限性，如缺乏免疫化疗的头对头比较研究，部分接受新辅助或围手术期治疗的患者可能失去手术机会导致偏倚，EFS 和 DFS 使用 PFS 替代可能产生偏倚，纳入研究的分期存在差异，治疗周期不同可能影响手术切除率和长期预后，缺乏足够的分层 OS 数据等。
结论
本荟萃分析表明，新辅助和围手术期免疫化疗相比化疗在总体人群中具有更好的 OS 益处，但辅助和围手术期长期免疫治疗维持会带来额外的不良事件，需要在生存获益和改善之间寻求平衡。在 PD - L1 <1% 的患者和肺腺癌患者中，任何类型的免疫治疗与化疗相比均未观察到显著的 PFS 益处，可能需要重新评估这些患者的免疫治疗维持需求。术前免疫治疗具有显著优势，需要进一步的预测评估以确保适当的治疗延续。期待未来的 III 期临床试验能进一步证实辅助化疗与新辅助和围手术期治疗的相关结果。
