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研究人员针对特发性震颤（ET）开展频率和幅度编码研究，发现相关机制，为治疗提供新视角。
在人体的运动世界里，有一种异常现象常常困扰着人们，那就是震颤。震颤就像身体里不受控制的 “小恶魔”，让肢体不由自主地进行有节奏的抖动。而特发性震颤（Essential Tremor，ET）更是其中的 “常客”，它是最常见的运动障碍之一，大约 4% 的成年人和 20% 的老年人都深受其扰。ET 的发病机制十分复杂，遗传和环境因素相互交织，这也导致了治疗效果因人而异。
目前，对于 ET 的研究虽然取得了一些进展，但仍有许多关键问题亟待解决。比如，为什么不同患者的震颤频率和幅度会有差异？随着年龄增长或病程延长，震颤频率为何降低、幅度为何增加？这些问题就像一道道谜题，吸引着科研人员不断探索。为了深入了解 ET，解开这些谜题，来自 National Taiwan University College of Medicine 等多个机构的研究人员展开了一项全面且深入的研究。他们的研究成果发表在《Journal of Biomedical Science》上，为 ET 的研究和治疗带来了新的曙光。
在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是文献研究法，通过在 PubMed 数据库中使用特定的关键词组合进行搜索，筛选出直接相关的证据，并结合其他相关出版物进行综合分析。其次，采用了多种电生理技术，如脑磁图（MEG）、脑电图（EEG）等，来捕捉快速的神经动力学变化；还利用了深部脑刺激（DBS）、经颅磁刺激（TMS）和经颅交流电刺激（tACS）等介入工具，探究震颤相关回路振荡的起源和相互作用。此外，动物实验也是重要的研究手段，通过对 Grid2dupE3震颤小鼠模型的研究，为揭示 ET 的发病机制提供了直接的证据。
研究人员首先对 ET 的运动学特征进行了研究。ET 患者的动作性震颤频率通常在 4 - 12Hz 之间，个体患者的震颤频率在较长时间内保持稳定，但幅度却可能在短时间内大幅波动。而且，拮抗肌对之间的相位关系在同一姿势下较为稳定，不同姿势下则差异显著。例如，手指敲击会引起对侧震颤肢体的频率改变，这表明自主控制的中枢振荡器与震颤相关的病理振荡器之间存在相互作用。
在探究震颤频率产生的神经回路方面，研究发现 ET 的震颤频率并非由外周机械系统产生。人类研究中，MEG 和 EEG 等研究显示，ET 患者的 4 - 12Hz 震颤与中枢神经系统（CNS）机制有关，涉及运动前皮层、初级运动皮层、小脑、脑干和丘脑等区域。介入性研究表明，小脑在震颤相关回路振荡中起主导作用，存在从小脑到丘脑的信息流，且小脑可能存在频率形成的子回路。动物实验也证实了这一点，Grid2dupE3震颤小鼠的小脑 - 丘脑 - 皮层回路中存在与震颤频率匹配的振荡，沉默小脑神经元或破坏橄榄小脑回路的任何组件都能抑制震颤和相关振荡。
进一步深入到细胞机制层面，研究发现神经元群体活动决定震颤频率。虽然单个神经元的放电率与震颤频率相关性不佳，但多个神经元的群体放电概率在群体水平上呈现出周期性，与震颤频率一致。这表明橄榄小脑通过群体放电概率来计算最终的频率结果。此外，橄榄小脑神经元的内在离子通道特性，如超极化激活环核苷酸门控（HCN）通道和 T 型钙通道，对震颤相关振荡的产生至关重要，它们也是 ET 药物治疗的关键靶点。
对于震颤幅度的调节机制，研究发现多个因素都在其中发挥作用。在频率产生的回路中，小脑 EEG 记录显示，小脑振荡的强度与震颤严重程度呈正相关，神经元同步性增强是导致这一现象的重要原因。例如，ET 患者小脑病理中攀爬纤维（CF）的横向交叉增加，会导致相邻浦肯野细胞（PC）过度同步；PC 轴突鱼雷的数量与震颤严重程度相关，它能增强 PC 到深部小脑核（DCN）的轴突传输和时间同步性。动物实验也表明，CF 过度生长与小脑振荡增加相关，DCN 的节律性光遗传刺激可诱导小鼠震颤，且震颤幅度与光强度相关。
在频率产生回路之外，小脑 - 丘脑的功能连接与震颤严重程度正相关，丘脑在调节震颤幅度中起关键作用，它就像一个 “守门员”，控制着小脑振荡向初级运动皮层的传播。丘脑 - 皮层的相互作用也对震颤幅度调节至关重要，不同频率带的活动变化在震颤的 “开启” 和 “关闭” 状态中发挥着不同作用。此外，虽然脊髓和外周对震颤幅度的调节证据尚不明确，但 ET 患者存在一些脊髓反射改变，如皮肤静息期延长、H 反射异常等，压力和拟交感神经药物可能通过影响肌肉纺锤体和脊髓反射来增加震颤幅度。
基于对震颤节律性本质的理解，研究人员还探索了多种新的治疗策略。相位锁定 DBS 通过根据肢体震颤相位校准刺激时机，成功调节了震颤幅度，但长期使用是否会产生耐受性仍有待研究。重复经颅磁刺激（rTMS）作用于小脑可减少震颤，低频（1Hz）刺激单次即可产生短暂效果，连续 5 天刺激效果可持续 3 周。tACS 基于小脑在频率依赖性振荡中的作用，不同的刺激方案对震颤频率和幅度有双向调节作用。外周神经刺激在与震颤频率同步且反相时可抑制震颤，而磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）通过破坏震颤相关的橄榄小脑振荡，在治疗 ET 方面展现出良好的效果。
综上所述，这项研究全面地揭示了 ET 中震颤频率和幅度的编码机制。橄榄小脑在震颤频率的计算和振荡产生中起核心作用，而震颤幅度则受到橄榄小脑神经元同步性、小脑 - 丘脑和丘脑 - 皮层通路的共同调节。这些发现为深入理解 ET 的病理生理学提供了重要依据，也为开发更有效的治疗策略奠定了基础。然而，研究也提出了一些新的问题，如为何不同患者的震颤频率存在差异等，这将促使科研人员进一步探索，推动 ET 研究不断向前发展，为患者带来更多的希望。
