SEC62 依赖的内质网自噬：动脉粥样硬化发病机制中 Apelin-13/APJ 诱导单核细胞 - 血管内皮细胞黏附的关键新靶点

单核细胞与血管内皮细胞的黏附是动脉粥样硬化发病的关键步骤。研究人员开展了关于 Apelin-13 在该过程中调控的自噬类型研究，发现 Apelin-13 诱导 SEC62 依赖的内质网自噬（ER-phagy）促进相关黏附和动脉粥样硬化，为疾病研究提供新靶点。

　　单核细胞黏附到血管内皮细胞是动脉粥样硬化发病机制中的关键步骤。此前研究发现，活性氧 - 自噬（ROS-autophagy）通路参与血管紧张素域 1 型受体相关蛋白（APJ）及其内源性配体 Apelin-13 诱导的单核细胞 - 内皮细胞黏附过程。在本研究中，探究了 Apelin-13 在此过程中调控的具体自噬类型。通过对经 Apelin-13 处理的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）进行全转录组分析，发现内质网自噬受体蛋白 SEC62 的转录水平显著升高。重要的是，SEC62 在人类动脉粥样硬化病变中也呈上调状态。因此，研究了 SEC62 依赖的内质网自噬（ER-phagy）对 Apelin-13 诱导的单核细胞 - 内皮细胞黏附以及动脉粥样硬化发病机制的影响。研究表明，Apelin-13（0.001?1 μM）呈剂量依赖性地上调 SEC62 表达，从而在 HUVECs 中诱导内质网自噬。自噬抑制剂 3 - 甲基腺嘌呤（3MA，10 mM）和内质网应激抑制剂 Salubrinal（10 μM）可逆转这一效应。siRNA-Sec62、3MA（10 mM）和 Salubrinal（10 μM）均抑制 Apelin-13 诱导的单核细胞 - 内皮细胞黏附。而在经 Apelin-13 处理、高脂高胆固醇饮食的载脂蛋白 E 基因敲除（APOE^?/? ）小鼠中，血管内皮细胞特异性 SEC62 缺失减轻了动脉粥样硬化斑块面积、细胞间黏附分子表达以及病变部位巨噬细胞数量。此外，研究还表明，在经 Apelin-13 处理的 HUVECs 中，醛脱氢酶 1 家族成员 L1（ALDH1L1）的类泛素修饰参与 SEC62 依赖的内质网自噬：Apelin-13 上调小泛素样蛋白 UBL4A，UBL4A 介导 ALDH1L1 在 812 赖氨酸位点的类泛素化修饰，进而促进 ALDH1L1 插入内质网膜，引发 SEC62 依赖的内质网自噬。研究显示，siRNA-UBL4A、siRNA-ALDH1L1、siRNA-ASNA1 以及 ALDH1L1 的 812 赖氨酸位点突变体均降低 Apelin-13 诱导的单核细胞 - 内皮细胞黏附。研究得出结论，Apelin-13 诱导 SEC62 依赖的内质网自噬，促进单核细胞 - 内皮细胞黏附和动脉粥样硬化。该研究揭示了动脉粥样硬化潜在的新机制，并确定了一个潜在的治疗靶点。