饮用水中的微塑料通过肠肾轴激活肠道代谢物ACSL4/LPCAT3介导铁死亡

聚苯乙烯和苯并[a]芘通过扰乱肠道代谢物，导致肾脏铁死亡，导致肾脏功能障碍。

　　

饮用水中微塑料与污染物协同危害肾脏：肠道 - 肾脏轴新机制解析

海南大学等单位的研究人员在Communications Biology杂志发表了题为 “Activation of gut metabolite ACSL4/LPCAT3 by microplastics in drinking water mediates ferroptosis via gut–kidney axis” 的论文。该研究揭示了饮用水中微塑料（MPs）和苯并 [a] 芘（BaP）对小鼠肾脏损伤的机制，对评估微塑料和污染物对人类健康的潜在威胁意义重大，为相关环境健康研究提供了关键依据。

研究背景

随着塑料制品的广泛使用，塑料垃圾大量产生并降解为微塑料。微塑料可吸附环境污染物，如多环芳烃（PAHs），并进入生物体。BaP 是常见且毒性强的 PAHs，MPs 可携带其进入人体。消化系统是污染物进入的首站，肾脏在废物代谢中至关重要，研究发现 MPs 和 BaP 会损害肠道和肾脏，但具体损伤途径和机制尚不明确，尤其是经消化道慢性暴露是否通过肠道 - 肾脏轴损伤肾脏有待探究。

研究材料与方法

研究人员选用粒径 100nm 的聚苯乙烯（PS）微塑料和纯度 99.99% 的 BaP 开展实验。实验动物为 5 周龄雄性昆明小鼠，随机分为阴性对照、溶剂对照、PS、BaP、PS + BaP 混合组，部分实验设置铁死亡抑制剂 Ferrostatin - 1 组。实验期间，药物经饮水或腹腔注射给予小鼠。研究采用扫描电子显微镜（SEM）和 Zetasizer Nano ZSE 检测 PS 微塑料特性；通过苏木精 - 伊红（HE）染色、透射电子显微镜（TEM）观察组织形态和超微结构；运用油红 O 染色检测脂质沉积；借助试剂盒测定生化指标；利用免疫荧光检测蛋白表达；通过 16S rRNA 测序分析肠道菌群；运用 RNA - Seq 和非靶向代谢组学（LC - MS）探究基因和代谢物变化；采用细胞培养、CCK - 8 法、ROS 检测、脂质过氧化检测等方法在细胞水平验证相关机制。

研究结果

PS 特性表征

SEM 分析显示 PS 颗粒呈规则光滑球形，分散均匀无聚集；Zeta 电位测量表明其具有高电位，稳定性良好。

PS 和 BaP 诱导小鼠肾脏损伤

实验期间，小鼠体重无显著变化，但第 6 周混合组肾脏指数显著升高。混合组中血清肌酐（CRE）和尿酸（UA）与对照组相比差异显著，提示肾功能受损。组织学分析发现，对照组肾脏结构正常，PS 组有轻微空泡化和气球样变性，BaP 组有炎症细胞浸润、肾小球萎缩和脱落，混合组病变严重，出现空泡现象、炎症细胞浸润、肾小管溶解和肾小球气球样变性。

PS 和 BaP 导致肾脏代谢紊乱

转录组分析显示，PS、BaP 和混合组分别检测到 1002、3347 和 2560 个差异表达基因（DEGs）。GO 分析表明，这些组在氧化还原过程、辅因子结合、脂质结合和铁离子结合等条目显著富集；KEGG 分析显示，混合组铁代谢、脂肪消化吸收和胆固醇代谢相关通路显著富集。代谢组分析发现，实验组和对照组的差异代谢物组成不同，且多数差异代谢物集中在脂质和类脂分子。联合分析表明，PS 和 BaP 共同作用导致肾脏脂质代谢和铁代谢相关通路富集，破坏代谢稳态。

MPs 和 BaP 引发肾脏铁死亡

体内验证实验表明，混合组肾脏有大量脂质沉积，添加 Fer - 1 后改善。TEM 显示，混合组线粒体肿胀、脂质滴沉积、嵴结构消失和空泡化，Fer - 1 组有所恢复。混合组肾脏脂质过氧化和铁死亡相关生物标志物变化显著，关键基因和蛋白表达改变，表明 PS 和 BaP 摄取导致肾脏铁死亡。

PS 和 BaP 诱导肾细胞脂质过氧化

在 HK - 2 细胞实验中，混合组在 48h 显著抑制细胞活力，Fer - 1 组有恢复作用。混合组细胞内活性氧（ROS）和脂质过氧化水平升高，但铁离子浓度无显著变化，相关蛋白和基因表达未显著增加，说明 PS 和 BaP 刺激 HK - 2 细胞发生脂质过氧化，但未直接诱导铁死亡。

PS 和 BaP 破坏肠道屏障，抑制肠道紧密连接蛋白表达

PS 和混合组血清脂多糖（LPS）、二胺氧化酶（DAO）和异硫氰酸荧光素（FITC）水平显著升高，混合组肠道紧密连接蛋白基因和蛋白表达显著抑制。组织学分析显示，混合组小肠绒毛严重受损，线粒体结构破坏，表明 PS 和 BaP 共刺激破坏肠道屏障，导致肠道炎症和渗漏。

通过破坏肠道微生物组成，PS 和 BaP 促进脂质过氧化

PS 显著降低肠道细菌多样性，改变肠道微生物群落结构。混合组中有害菌增加，有益菌减少，Firmicutes/Bacteroidota 比值升高，肠道脂质过氧化水平增加，但未诱导肠道铁死亡。

PS 和 BaP 诱导小肠上皮细胞发生细胞铁死亡

在 HIEC - 6 细胞实验中，混合组刺激细胞内铁离子积累和脂质过氧化，Fer - 1 组改善。相关蛋白和基因表达变化表明，PS 和 BaP 直接诱导小肠上皮细胞铁死亡，但在体内小肠中未诱导，可能与小肠免疫功能有关。

肠道代谢物通过血液循环导致肾脏铁死亡

混合组小鼠血液、肠道和肾脏组织中花生四烯酸等多不饱和脂肪酸水平升高，肠道菌群与花生四烯酸的相关性分析支持肠道代谢物经肠道 - 肾脏轴损伤肾脏的假设。

研究结论与讨论

研究表明，PS 和 BaP 单独处理可导致肠道和肾脏脂质过氧化，PS 处理组肾脏有少量脂质沉积。二者联合处理改变小鼠肠道菌群，诱导肠道花生四烯酸高表达，经肠道 - 肾脏轴转移，激活 ACSL4/LPCAT3，引发肾脏铁死亡。

在人体中，微塑料和 BaP 可通过饮用水等途径进入体内，破坏肠道屏障，改变肠道菌群，增加肠道通透性，使肠道代谢物进入循环系统，进而损伤肾脏。本研究首次明确了 PS 和 BaP 通过肠道 - 肾脏轴诱导肾脏铁死亡的具体机制，为评估微塑料和污染物对人体健康的危害提供了关键数据，有助于制定针对性的预防和干预措施，保护人体免受环境污染物的侵害，在环境健康领域具有重要的理论和实践意义。