单细胞解析肺动脉高压免疫异质性：GPNMB+巨噬细胞驱动血管重塑的机制与免疫治疗新靶点

研究人员通过整合4个单细胞RNA测序数据集（GSE254617等），系统解析了肺动脉高压（PAH）中T细胞、髓系细胞及平滑肌细胞的异质性，首次发现GPNMB+巨噬细胞通过MIF-CD44信号轴驱动血管重塑，为靶向免疫微环境的精准治疗提供新策略。该研究发表于《BMC Immunology》，揭示了PAH中细胞互作网络的动态变化。

　　

肺动脉高压（PAH）是一种以肺血管阻力进行性升高为特征的致命性疾病，尽管现有疗法能缓解症状，但五年生存率仍不足60%。这种疾病的复杂性源于多种细胞类型的相互作用，特别是免疫细胞与血管细胞的异常串扰。然而，既往研究受限于样本量和技术手段，对PAH免疫微环境的异质性认知不足。

为解决这一难题，复旦大学附属中山医院呼吸科的研究团队创新性地整合了4个公共单细胞数据库（GSE254617等），对124,561个肺组织细胞进行系统分析。这项发表于《BMC Immunology》的研究首次绘制了PAH单细胞免疫图谱，发现GPNMB⁺巨噬细胞通过调控MIF-IL-1信号网络驱动疾病进展，为开发靶向免疫调节的精准疗法提供了理论依据。

研究采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）结合生物信息学分析技术，通过Seurat进行质控和聚类，Monocle2/3构建细胞分化轨迹，CellChat解析细胞互作网络，SCENIC推断转录因子调控网络，并利用缺氧小鼠模型验证关键发现。

T细胞异质性揭示免疫激活机制

通过UMAP聚类识别出CD8⁺效应T细胞、CD4⁺CCR6⁺ T细胞等6个亚群。伪时序分析显示PAH患者中初始T细胞向效应T细胞转化增强，伴随NFATC1、HIF1α等转录因子活性升高，提示缺氧微环境驱动T细胞功能重塑。

髓系细胞亚群发现治疗新靶点

在APOE⁺和MARCO⁺巨噬细胞中，GPNMB表达显著上调（p<0.01）。SCENIC分析显示这些细胞通过SPI1-IRF8调控网络参与脂代谢和炎症反应，动物实验证实GPNMB⁺F4/80⁺巨噬细胞在缺氧肺组织中富集。

平滑肌细胞-成纤维细胞动态重塑

合成型平滑肌细胞（Synthetic SMC）比例在PAH中增加2.3倍，高表达VCAN等细胞外基质基因。值得注意的是，这些细胞通过CD44受体与巨噬细胞来源的MIF配体形成正反馈环路，加速血管纤维化进程。

细胞互作网络揭示核心信号通路

CellChat分析显示PAH中MIF和IL-1信号流增强3.5倍，而CXCL12等抑炎信号减弱。多层网络建模发现GPNMB-CD44轴可激活TWIST1，进而调控COL1A1等纤维化相关基因表达。

这项研究不仅系统阐释了PAH免疫微环境的异质性特征，更首次提出GPNMB⁺巨噬细胞可作为治疗靶点。通过阻断其与平滑肌细胞的恶性互作，或能突破当前PAH治疗的瓶颈。研究者特别指出，针对GPNMB的抗体药物已在肿瘤领域进入临床试验，这为PAH的快速转化研究提供了可能。未来需在更大临床队列中验证这些发现，并开发特异性靶向肺血管的药物递送系统。