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在高糖（HG）导致一氧化氮（NO）生物利用度受损的情况下，研究人员开展了关于 sGC 敏化剂维立西呱（Vericiguat）能否逆转 HG 介导的 sGC 活性降低的研究。结果显示 Vericiguat 可预防 HG 介导的 cGMP 生成和血管舒张受损。这为相关疾病治疗提供新方向。
在人体的血管系统中，内皮细胞和血管平滑肌细胞之间的默契配合对维持血管正常功能至关重要。一氧化氮（NO）作为其中的关键 “信使”，由内皮细胞释放后，能像一把神奇的钥匙，激活血管平滑肌细胞中的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），促使其产生环磷酸鸟苷（cGMP）。cGMP 就像细胞内的 “传令官”，进一步激活蛋白激酶 G（PKG），最终让血管平滑肌放松，实现血管舒张。
然而，在高糖环境下，这一精妙的信号通路却遭受了破坏。高糖会降低 NO 的生物利用度，使得 sGC 活性下降，cGMP 生成减少，PKG 活性也随之降低，血管舒张功能受损，这就为心血管疾病、糖尿病等病症埋下了隐患。为了寻找解决这一难题的办法，来自美国约翰斯?霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的研究人员开展了深入研究。他们想探究 sGC 敏化剂维立西呱（Vericiguat）是否能逆转高糖介导的 sGC 活性降低，改善血管功能。这项研究成果发表在《Scientific Reports》上，为相关疾病的治疗带来了新的曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，他们采用分离的人主动脉血管平滑肌细胞（HVSMCs）进行研究，这些细胞来自一位因头部创伤去世的 24 岁女性。在动物实验方面，使用 8 - 12 周龄的雄性 C57Bl/6J 小鼠，解剖获取其胸主动脉制作主动脉环进行实验。通过 ELISA 法测定细胞内 cGMP 含量，利用体外比色法评估 PKG 活性，借助肌动描记技术检测主动脉环的血管反应性。
研究结果如下：
- 维立西呱拯救高糖环境下的 cGMP 生成和 sGC 活性：研究发现，与正常葡萄糖培养的 HVSMCs 相比，高糖（30mM D - 葡萄糖）培养的细胞产生的 cGMP 明显减少。但当高糖组同时使用维立西呱处理后，cGMP 生成恢复正常，与正常葡萄糖培养组相当。PKG 活性也呈现类似的变化，高糖会抑制 PKG 活性，而维立西呱处理可使其恢复到正常水平。这表明维立西呱能够有效拯救高糖环境下受损的 cGMP 生成和 sGC 活性。
- 维立西呱改善高糖环境下内皮依赖性血管反应性：在主动脉环实验中，研究人员构建了维立西呱的浓度反应曲线，并选择了合适浓度进行后续实验。结果显示，高糖会损害乙酰胆碱（ACh）介导的内皮依赖性血管舒张，使浓度反应曲线右移。而提前使用维立西呱处理主动脉环，不仅能改善高糖环境下的血管反应性，还能使血管舒张程度超过正常对照组。对于硝普钠（SNP）介导的内皮非依赖性血管舒张，高糖环境下其功能并未受损，且维立西呱预处理也不会显著增强该舒张作用。这说明维立西呱能够改善高糖环境下内皮依赖性血管反应性，且在该实验条件下，维立西呱并非直接刺激血管平滑肌。
研究结论和讨论部分指出，维立西呱在人源体外和小鼠离体实验系统中，能够有效预防高糖导致的 cGMP - PKG 信号通路受损和血管功能障碍。这一发现具有重要意义，虽然该研究未评估炎症因素，但为糖尿病等与 NO - cGMP 信号受损相关的血管疾病治疗提供了新的潜在方向。未来还需进一步研究，验证这些发现是否适用于其他相关血管疾病的动物和人体模型，为临床治疗提供更坚实的理论依据和实践指导。
